研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的調(diào)節(jié)機制在導致阿爾茨海默病的遺傳破壞中的作用。

德雷塞爾大學

3月14日消息

德雷塞爾大學（Drexel University）的研究人員在大腦中發(fā)現(xiàn)了一種新的調(diào)節(jié)機制，揭示了 Tip60 酶對于制造促進大腦健康功能的正確蛋白質(zhì)至關重要，而它的故障可能是阿爾茨海默病發(fā)展的早期因素。他們的研究結果發(fā)表在《神經(jīng)科學雜志》（Journal of Neuroscience）上[1]。

研究于2023年2月27日發(fā)表在《Journal of Neuroscience》（最新影響因子：6.709）雜志上

腦細胞在對環(huán)境刺激做出反應并記錄新的記憶時不斷地發(fā)生變化。這種復雜的大腦能力依賴于腦細胞產(chǎn)生同一蛋白質(zhì)的不同功能變體的能力，這種能力被稱為選擇性 RNA 剪接（Alternative RNA splicing）。

最近的研究[2]報道了阿爾茨海默病患者大腦中基因的 RNA 剪接缺陷，這導致了剪接中斷被認為是阿爾茨海默病的一個指標的結論。大腦中這些剪接中斷的原因仍然未知，這阻礙了針對這一缺陷的治療的發(fā)展。

該研究小組由博士生 Akanksha Bhatnagar 和教授 Felice Elefant 領導，她們是德雷塞爾大學藝術與科學學院的生物學研究人員，她們首次發(fā)現(xiàn) Tip60 酶在與大腦中的特定 RNA 結合以控制它們的剪接過程中發(fā)揮的作用。

研究人員認為，這一功能尤為重要，因為這種 RNA 剪接最終會產(chǎn)生學習和記憶所需的蛋白質(zhì)多樣性，而 Tip60 結合的大多數(shù) RNA 都是由與阿爾茨海默病進展相關的基因編碼的。

2018 年，Elefant 實驗室在德雷塞爾大學進行的一項研究表明，Tip60 酶的恢復使大腦中的酶達到平衡，并逆轉了阿爾茨海默病模型的癥狀。在這項研究的基礎上，Elefant、Bhatnagar 和她們的研究團隊，發(fā)現(xiàn) Tip60 不僅調(diào)節(jié)基因的激活以產(chǎn)生 RNA，它還調(diào)節(jié) RNA 的剪接方式以產(chǎn)生不同的蛋白質(zhì)變體，這已被證明有助于逆轉阿爾茨海默病的癥狀。

“我們之前已經(jīng)表明，Tip60 酶水平在阿爾茨海默病患者的大腦中被消耗，這種消耗導致一些基因失活。然而，有了這種新的 RNA  剪接功能，我們現(xiàn)在表明 Tip60 也不能與RNA結合，從而在大腦中進行適當?shù)募艚�，這可能會導致一些在阿爾茨海默病中觀察到的剪接缺陷。”

研究人員發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病模型中恢復缺失的 Tip60，不僅可以挽救基因激活，而且還可以部分防止剪接中斷，這表明 Tip60 酶可以作為藥物靶點，保護阿爾茨海默病中出錯的兩個不同過程。

“ RNA 在基因的編碼、解碼、調(diào)節(jié)和表達中是必不可少的，” Akanksha Bhatnagar 說，“在阿爾茨海默病患者的大腦中，不僅 RNA 的產(chǎn)生被關閉，而且 RNA 組裝生成蛋白質(zhì)的方式也不正確。這是阿爾茨海默病之謎中的一個關鍵部分，為理解疾病原因打開了新的大門。”

德雷塞爾大學的 Elefant  實驗室還探索了環(huán)境變化如何影響阿爾茨海默病。

Bhatnagar 說：“超過95%的阿爾茨海默病病例與父母沒有明確的遺傳聯(lián)系，它們是由于外部因素或表觀遺傳而偶然出現(xiàn)的。我們想知道環(huán)境變化如何以及為什么會影響阿爾茨海默病，其中一種方式是通過我們研究的酶 Tip60。”

該團隊表示，這些發(fā)現(xiàn)可能會為阿爾茨海默病的藥物設計和治療帶來重要進展。

Bhatnagar 說：“如果我們能在缺陷發(fā)生之前找出被改變的基因，那么這些 RNA 變異就有可能作為生物標志物來早期識別阿爾茨海默病。”

創(chuàng)立于1891年的德雷塞爾大學

參考文獻

Source：Drexel University

Solving the Alzheimer’s disease puzzle: One piece at a time

References：

[1].Tip60’s novel RNA-binding function modulates alternative splicing of pre-mRNA targets implicated in Alzheimer’s Disease

Akanksha Bhatnagar, Keegan Krick, Bhanu Chandra Karisetty, Ellen M. Armour, Elizabeth A. Heller, Felice Elefant

Journal of Neuroscience 27 February 2023, JN-RM-2331-22; DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2331-22.2023

[2]. Koch, L. Altered splicing in Alzheimer transcriptomes. Nat Rev Genet 19, 738–739 (2018). https://doi.org/10.1038/s41576-018-0064-4

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       原文標題 : 解決阿爾茨海默病之謎：一次一塊