當(dāng)神經(jīng)元開始死亡時，與阿爾茨海默病（AD）相關(guān)的認(rèn)知能力下降就會出現(xiàn)，這可能是由不適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)和大腦中由淀粉樣蛋白沉積和 tau 蛋白纏結(jié)（阿爾茨海默病的兩個標(biāo)志）引發(fā)的過度炎癥引起的。

此外，大腦外的免疫細(xì)胞，特別是 T 細(xì)胞，可以進入大腦并惡化阿爾茨海默病的病理，但研究這一過程一直很困難。

麻省總醫(yī)院

8月24日消息

現(xiàn)在，由麻省總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital ，MGH）的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個團隊設(shè)計了一種新的 3D 人體細(xì)胞模型，模擬了腦細(xì)胞與這些免疫入侵者之間復(fù)雜的相互作用。這項工作建立在該團隊先前開發(fā)的 AD 3D 模型的基礎(chǔ)上，發(fā)表在《自然-神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）雜志上。

研究于2023年8月24日發(fā)表在《Nature Neuroscience》（最新影響因子：25.0）雜志上

在這項新研究中，研究小組利用該模型證明，隨著阿爾茨海默病在大腦中的病理積累，一種名為 CT8+ T 細(xì)胞的特定類型的免疫細(xì)胞涌入大腦，放大了神經(jīng)炎癥造成的破壞。

該團隊還確定了驅(qū)動 T 細(xì)胞浸潤到大腦的分子機制，并表明阻斷這些機制可以減少 T 細(xì)胞浸潤的破壞性作用。

這一發(fā)現(xiàn)可能會導(dǎo)致針對大腦免疫細(xì)胞浸潤的阿爾茨海默病患者的新療法。

“通過尖端的微流體技術(shù)，該模型打開了一個窗口，可以觀察在 3D 細(xì)胞培養(yǎng)物中浸潤的外周免疫細(xì)胞的作用，它們與腦細(xì)胞的相互作用，以及它們對神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性的影響，” MGH 神經(jīng)病學(xué)講師、聯(lián)合主要作者 Mehdi Jorfi 博士說。

“我們希望我們的工作有助于在培養(yǎng)皿中開發(fā)一種與生理更相關(guān)的人類阿爾茨海默病模型，”共同資深作者、MGH 神經(jīng)病學(xué)副教授 Doo Yeon Kim 博士補充道。

該團隊的新模型是一個 3D 人類神經(jīng)免疫軸模型，由干細(xì)胞衍生的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞以及周圍免疫細(xì)胞組成。

該模型是該研究小組之前所做的工作的延伸，該研究小組創(chuàng)建并驗證了阿爾茨海默病的 3D 實驗室模型，該模型可以在三維環(huán)境中更好地復(fù)制該疾病的標(biāo)志性斑塊和纏結(jié)，這與該疾病在大腦中的發(fā)展方式非常相似。

除了在 AD 腦模型中觀察到更高水平的 T 細(xì)胞外，研究小組還發(fā)現(xiàn)了趨化因子（CXCL10）和趨化因子受體（CXCR3）之間的通路，該通路在調(diào)節(jié) T 細(xì)胞浸潤中起關(guān)鍵作用。

阻斷這一通路在很大程度上阻止了 AD 培養(yǎng)中的 T 細(xì)胞浸潤和神經(jīng)退行性變。

這一發(fā)現(xiàn)可能有助于確定新的治療靶點，減緩或阻止 T 細(xì)胞滲入阿爾茨海默病患者的大腦，并有可能減少這種疾病對認(rèn)知的破壞性影響。

“這種多學(xué)科研究方法確定了這種疾病背景下不同細(xì)胞類型的不同行為，我們的目標(biāo)是闡明潛在的機制，以確定可能導(dǎo)致更有效治療的干預(yù)策略，”共同主要作者，MGH神經(jīng)病學(xué)講師 Joseph Park 博士說。

用這個模型繼續(xù)實驗，可能會發(fā)現(xiàn)更多的靶點。

“也許，這項研究最令人興奮的是，我們已經(jīng)確定了一種新的藥物靶向 T 細(xì)胞，在大腦之外，這將更容易獲得新的治療方法，特別是因為傳統(tǒng)上很難讓藥物進入大腦，”資深作者 Rudolph Tanzi 博士說，他是 MGH 遺傳與衰老研究部門的主任。

創(chuàng)立于1811年的麻省總醫(yī)院

參考文獻

Source：Massachusetts General Hospital

New human cell-based 3D model reveals insights into how immune cells contribute to Alzheimer’s disease

Reference：

Jorfi, M., Park, J., Hall, C.K. et al. Infiltrating CD8+ T cells exacerbate Alzheimer’s disease pathology in a 3D human neuroimmune axis model. Nat Neurosci (2023). https://doi.org/10.1038/s41593-023-01415-3

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       原文標(biāo)題 : 新的基于人類細(xì)胞的3D模型揭示了免疫細(xì)胞如何導(dǎo)致阿爾茨海默病的見解