文/陳根

近日，器官移植領(lǐng)域又有了重大突破。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間8月16日，美國(guó)紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心（NYU Langone Health）發(fā)布了他們最新的重磅研究成果，這家醫(yī)院的醫(yī)生將一個(gè)豬腎進(jìn)行基因改造后，移植到一個(gè)已經(jīng)宣布腦死亡的人身上，32天后，這個(gè)移植的豬腎在人體內(nèi)仍然功能良好，并能夠通過(guò)呼吸機(jī)維持心臟跳動(dòng)。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是通過(guò)基因改造，科學(xué)家們首次實(shí)現(xiàn)了豬腎臟在人體內(nèi)正常工作超一個(gè)月。這是紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心自2021年以來(lái)的第五次異種移植，也是第三次豬腎移植。

難以控制的排異反應(yīng)

在今天，器官移植依然是治愈許多疾病的終極有效的手段�？上У氖�，世界上并沒(méi)有這么多捐獻(xiàn)的器官。而由于捐獻(xiàn)的器官數(shù)量有限，大量患者需要在長(zhǎng)長(zhǎng)的隊(duì)伍中等待救命的器官。

據(jù)美國(guó)器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)（OPTN）數(shù)據(jù)，2022年，美國(guó)有2.6萬(wàn)人接受了腎移植，還有8.8萬(wàn)人在等待腎臟。而我國(guó)的腎移植量?jī)H次于美國(guó)，位居全球第二。如何補(bǔ)齊這缺失的幾萬(wàn)個(gè)腎臟，一直是醫(yī)學(xué)界的難題。因此，一直以來(lái)，科學(xué)家們都格外關(guān)注異種移植。

實(shí)際上，“異種移植”的概念很早就誕生了，受限于當(dāng)時(shí)的科技水平，人們?cè)诤荛L(zhǎng)一段時(shí)間里只能停留在理論階段。

在1906年，一位法國(guó)醫(yī)生把豬的腎臟和一個(gè)患腎病綜合征的48歲女性的左肘相連；還把一個(gè)羊腎移植給了一位50歲的女性。這兩位患者很快都因?yàn)榕女惙磻?yīng)死亡，當(dāng)時(shí)的民眾一片嘩然。

1963年前后，杜蘭大學(xué)的外科醫(yī)生把黑猩猩的腎臟移植給了13例中末期的腎病患者，因?yàn)楫?dāng)時(shí)還沒(méi)有很先進(jìn)的腎透析技術(shù)，如果不進(jìn)行器官移植就必死無(wú)疑。然而，這些患者還是在幾周內(nèi)去世了。

直到1984年，異種移植才有了真正的突破——博克萊爾是一名早產(chǎn)兒，同時(shí)患有嚴(yán)重的先天性心臟缺陷。出生12天后，她的病情進(jìn)一步惡化，在征得其父母的同意后，醫(yī)生們選擇狒狒作為供體，為博克萊爾進(jìn)行心臟移植手術(shù)，移植后的心臟開(kāi)始自主跳動(dòng)，一度引發(fā)了轟動(dòng)。

術(shù)后初期，博克萊爾一切正常，病情也有所好轉(zhuǎn)，但14天后，她的情況急轉(zhuǎn)直下，最終在1984年11月16日死亡。博克萊爾的死因是心臟衰竭，但這并不是供體心臟的問(wèn)題，而是由于博克萊爾自身免疫系統(tǒng)的排異反應(yīng)，換句話說(shuō)，是博克萊爾體內(nèi)的免疫細(xì)胞殺死了這顆心臟。

此后，1992年，美國(guó)匹茲堡大學(xué)的馮宙麟博士成功進(jìn)行了2例狒狒的肝臟移植，接受移植的病人在術(shù)后分別存活了70天和26天，之后也是因?yàn)榕女惙磻?yīng)導(dǎo)致的死亡。

事實(shí)上，異種移植的最大障礙就是排異反應(yīng)。因?yàn)槿梭w會(huì)強(qiáng)烈抵抗與自身不太相似的細(xì)胞。所以，即使在人與人之間進(jìn)行器官移植也很困難。要想讓移植成功，捐贈(zèng)者的特征要盡量與接受者相似，包括遺傳信息和血型。同時(shí)，接受移植的人需要服用藥物來(lái)降低免疫系統(tǒng)的攻擊。更不用說(shuō)是將異種器官移植到人身上。很顯然，和人類(lèi)器官移植相比，不同物種之間的生物學(xué)差異，排斥反應(yīng)可能更加強(qiáng)烈和難以控制。

異種移植，為什么選豬？

事實(shí)上，在異種移植研究的開(kāi)始，科學(xué)家們普遍認(rèn)為，和我們相近的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物更適合作為供體。但在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物異種移植頻頻失敗后，科學(xué)家開(kāi)始將研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向了豬。那們，為什么會(huì)選豬呢？

主要是兩方面原因。一方面，是從物種進(jìn)化的層面來(lái)看，豬和人類(lèi)相差較遠(yuǎn)，人畜共患的疾病比較少。而猩猩、狒狒、猴子這些跟人類(lèi)更接近的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，很多疾病以及患病方式跟我們?nèi)祟?lèi)很相似。甚至一些疾病與病毒會(huì)在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物與人類(lèi)之間進(jìn)行切換傳播，比如猴痘、艾滋病，這些就是人與靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物都會(huì)得的疾病。

如果選擇跟我們?nèi)祟?lèi)接近的這類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物來(lái)作為供體的選擇，非常大的隱患就是移植之后，可能哪天莫名其妙的就發(fā)現(xiàn)自己得了猴痘，得了艾滋病。因此，如果以它們作為供體，必然會(huì)給人類(lèi)受體帶來(lái)更為復(fù)雜的疾病。但是二師兄不一樣了，豬和人類(lèi)這兩個(gè)物種相隔很遠(yuǎn)，所以以豬作為供體，可以避免“相似物種間的疾病傳播”這個(gè)問(wèn)題。

另一方面，豬可以快速繁殖，選擇豬作為異種來(lái)源的供體供應(yīng)能獲得保障。全球有60多億人，每年需要進(jìn)行器官移植手術(shù)的病人不計(jì)其數(shù)，如果我們將猩猩、狒狒作為供體動(dòng)物，那人類(lèi)每年需要?dú)⒍嗌僦混`長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物、取出心臟才能解決需求呢？

關(guān)鍵是，靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的生長(zhǎng)速度跟我們?nèi)祟?lèi)一樣相對(duì)比較緩慢，但是豬不一樣，豬作為飼養(yǎng)動(dòng)物，吃得多，長(zhǎng)得快，一兩年的成長(zhǎng)就可以使用了。因此做為供體源的獲取十分輕易，并且短時(shí)間內(nèi)就能培育大，能保障供體的需求。

所以，來(lái)源豐富、易長(zhǎng)大成熟、易飼養(yǎng)、易獲取、大小功能相似，以及能阻止跨物種的疾病傳播這些特性就使得豬心臟作為供體，成為科學(xué)家們的共識(shí)。

實(shí)際上，幾十年來(lái)，來(lái)自豬的心臟瓣膜、來(lái)自豬腸的肝素、以及豬皮移植物和豬角膜，已經(jīng)被成功應(yīng)用于人類(lèi)的治療。比如，血液稀釋肝素是從豬腸中提取的；豬的皮膚移植被用于燒傷；中國(guó)的外科醫(yī)生曾用豬的角膜來(lái)恢復(fù)患者視力。

用基因編輯解決排異問(wèn)題

盡管豬器官的移植給異種移植帶來(lái)了巨大希望，但歸根到底，科學(xué)家們依然需要解決豬器官移植的排異問(wèn)題。

那么，這次科學(xué)家是怎么解決移植的排斥問(wèn)題呢？其中最關(guān)鍵的部分，就是用到了基因敲除，這涉及到一個(gè)叫做α-半乳糖苷酶（α-Gal）的基因。

因?yàn)樨i體內(nèi)存在大量的α-半乳糖苷酶糖基，但是人體內(nèi)幾乎沒(méi)有。當(dāng)豬器官被移植到人體中時(shí)，這些糖基會(huì)被人體免疫系統(tǒng)識(shí)別為異常物質(zhì)，從而引發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。這就是為什么豬器官移植到人體時(shí)常常會(huì)被迅速排斥的原因之一。

為了解決這個(gè)問(wèn)題，科學(xué)家們運(yùn)用了基因編輯技術(shù)。基因編輯技術(shù)允許科學(xué)家直接修改生物體的DNA序列，以達(dá)到特定的目標(biāo)。在這種情況下，科學(xué)家們選擇通過(guò)敲除α-半乳糖苷酶相關(guān)基因，消除豬器官上的α-半乳糖苷酶糖基。這樣，移植到人體的豬器官就不再含有人體免疫系統(tǒng)會(huì)識(shí)別的異常標(biāo)志物，從而降低排斥反應(yīng)的可能性。

紐約大學(xué)團(tuán)隊(duì)選擇了單基因敲除，并結(jié)合了標(biāo)準(zhǔn)的移植免疫抑制干預(yù)，以及對(duì)多種可導(dǎo)致器官衰竭的豬病毒（包括豬巨細(xì)胞病毒）的篩查。在移植試驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)還將豬的胸腺插入器官外層，以幫助受體識(shí)別新器官、避免免疫排斥。

綜合這些方法，通過(guò)消除豬器官的免疫標(biāo)志物、使用免疫抑制藥物、篩查病毒以及輔助方法，科學(xué)家才能盡可能地降低排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，從而增加豬器官移植的成功率，最終才實(shí)現(xiàn)了豬腎在人體內(nèi)正常工作1個(gè)月。不過(guò)，目前，移植效果仍在觀察中，研究計(jì)劃持續(xù)到 2023 年 9 月中旬。

雖然看上去1個(gè)月的時(shí)間并不長(zhǎng)，但這已經(jīng)是有史以來(lái)豬腎在人體內(nèi)持續(xù)運(yùn)作最長(zhǎng)的時(shí)間了，而且這個(gè)紀(jì)錄還在不斷延長(zhǎng)。此前這家醫(yī)院進(jìn)行的豬心、豬腎移植進(jìn)入人體的試驗(yàn)，持續(xù)時(shí)間都在72小時(shí)以內(nèi)，主要目的是為了觀察人體免疫系統(tǒng)是否會(huì)立即開(kāi)始攻擊豬腎。另外，此前在狒狒身上的豬腎移植試驗(yàn)也顯示，手術(shù)后14-30天是另一個(gè)危險(xiǎn)窗口。

很顯然，此次豬腎移植試驗(yàn)，是豬器官移植的一項(xiàng)新的突破。正如紐約大學(xué)朗格尼移植研究所所長(zhǎng)Robert Montgomery所說(shuō)，通過(guò)使用已經(jīng)獲得FDA安全認(rèn)證的豬，并結(jié)合我們?cè)诋愺w移植中的發(fā)現(xiàn)，我們已經(jīng)接近臨床試驗(yàn)階段。

這也讓我們看到，新的基因編輯和克隆技術(shù)加速了研究進(jìn)展。基因改造后的動(dòng)物器官一定程度上解決了倫理、排異反應(yīng)、供體不足等問(wèn)題，可以為人類(lèi)提供接近完美的器官供體。其實(shí)，我們人類(lèi)對(duì)于器官移植的探索已經(jīng)持續(xù)了數(shù)百年，并且已經(jīng)解決了許多曾經(jīng)阻礙異種移植的障礙。

因此，面對(duì)豬腎異種移植作為緩解目前人體器官捐贈(zèng)短缺的問(wèn)題，并為終末期腎病患者提供更大的長(zhǎng)期生存機(jī)會(huì)和更好的生活質(zhì)量的這一潛力技術(shù)，我們也可以多一些樂(lè)觀的希望。

       原文標(biāo)題 : 陳根：豬器官移植，未來(lái)器官移植的希望？