早在癥狀出現(xiàn)之前，阿爾茨海默病就悄悄地破壞了大腦，現(xiàn)在科學(xué)家們對這些變化的多米諾骨牌序列有了新的線索，這可能是將來干預(yù)的一個潛在窗口。

《醫(yī)學(xué)快訊》

2月22日消息

首都醫(yī)科大學(xué)（Capital Medical University，CMU）宣武醫(yī)院神經(jīng)疾病高創(chuàng)中心賈建平教授團(tuán)隊的一項大型研究對中老年人進(jìn)行了 20 年的跟蹤調(diào)查，使用了常規(guī)的腦部掃描、脊髓穿刺和其他測試對與阿爾茨海默病相關(guān)的生物標(biāo)志物進(jìn)行了研究。

這是迄今為止世界上規(guī)模最大、隨訪時間最長的反映阿爾茨海默病診斷前生物標(biāo)志物變化的縱向隊列研究。

研究人員報告稱，與那些認(rèn)知健康的人相比，最終患上阿爾茨海默病的人在確診前 18 年的腦脊液中含有更高水平的與阿爾茨海默病相關(guān)的蛋白質(zhì)。然后，每隔幾年，該研究就會檢測到另一種所謂的醞釀問題的生物標(biāo)志物，為這些異常如何累積提供了一個時間表。

研究結(jié)果于近日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（New England Journal of Medicine）上。論文題目“阿爾茨海默病前20年的生物標(biāo)志物變化”（Biomarker Changes during 20 Years Preceding Alzheimer’s Disease）。

研究于2024年2月22日發(fā)表在《New England Journal of Medicine》（最新影響因子：158.5）雜志上

科學(xué)家們還不知道阿爾茨海默病是如何形成的。一個早期的標(biāo)志是一種叫做 β-淀粉樣蛋白（Aβ）的粘性蛋白質(zhì)，隨著時間的推移，它會形成堵塞大腦的斑塊。Aβ 本身并不足以損害記憶，很多健康人的大腦中都含有大量的斑塊。一種形成神經(jīng)元殺傷性纏結(jié)的異常 tau 蛋白是幾個共謀者之一。

這項研究的重要性“怎么強(qiáng)調(diào)都不為過”，哥倫比亞大學(xué)（Columbia University）阿爾茨海默病專家 Richard Mayeux 博士說，他沒有參與這項研究。

他在一篇隨附的社論中寫道，“了解這些生理事件發(fā)生的時間至關(guān)重要”，這對測試治療阿爾茨海默病的新方法至關(guān)重要，甚至可能最終預(yù)防阿爾茨海默病。

阿爾茨海默病是最常見的失智癥。目前還沒有治愈的方法。去年，一種名為 Leqembi 的藥物成為首個獲得批準(zhǔn)的藥物，有明確證據(jù)表明它可以減緩早期阿爾茨海默病的惡化，盡管效果只有幾個月。

它的工作原理是清除一些粘稠的 Aβ。目前也正在對這種治療方法進(jìn)行測試，以觀察在高風(fēng)險人群出現(xiàn)癥狀之前接受治療是否有可能推遲阿爾茨海默病的發(fā)病，還有一些針對 tau 蛋白的藥物正在研發(fā)中。

宣武醫(yī)院神經(jīng)疾病高創(chuàng)中心（Innovation Center for Neurological Disorders）的研究人員將 648 名最終被診斷患有阿爾茨海默病的人和同樣數(shù)量的健康人進(jìn)行了比較。

      該研究結(jié)果顯示，在阿爾茨海默病組與認(rèn)知正常組的生物標(biāo)志物出現(xiàn)差異的先后順序和時間點分別為：Aβ（診斷前18年）、Aβ 42/40（診斷前14年）、p-tau 181（診斷前11年）、t-tau（診斷前10年）、NfL（診斷前9年）、海馬萎縮（診斷前8年）、認(rèn)知減退（診斷前6年）。

不同AD生物標(biāo)志物變化的時間軌跡

該研究還發(fā)現(xiàn)隨著認(rèn)知功能衰退，阿爾茨海默病患者腦脊液中 Aβ42 和 Aβ42/40 的變化率最初明顯加快，大約在簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）分?jǐn)?shù)為 25 和邏輯記憶分?jǐn)?shù)為 11 時達(dá)到峰值。隨后，盡管認(rèn)知得分進(jìn)一步下降，變化的速度逐漸放緩，揭示了認(rèn)知水平和外周標(biāo)志物之間的變化規(guī)律。

不同AD生物標(biāo)志物隨認(rèn)知水平改變的變化速率

這是我國首次針對中老年人開展的大樣本、長周期、重復(fù)腦脊液測量和腦影像學(xué)檢查的 AD 診斷前標(biāo)志物縱向隊列研究，并在隨訪過程中對參與者的認(rèn)知狀況進(jìn)行了綜合評估。

這項研究涵蓋了 AD 發(fā)展的整個過程，并提供了來自真實世界觀察的結(jié)果，闡明了生物標(biāo)志物的時間演變規(guī)律，改變了沿用家族性阿爾茨海默病（FAD）外周標(biāo)志物出現(xiàn)時間來套用散發(fā)性阿爾茨海默病（SAD）的現(xiàn)狀，為抗 AD 新藥臨床試驗設(shè)計帶來了新的理念。

創(chuàng)辦于1960年的首都醫(yī)科大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Capital Medical University

Silent brain changes precede Alzheimer's. Researchers have new clues about which come first

Reference：

Jianping Jia et al, Biomarker Changes during 20 Years Preceding Alzheimer's Disease, New England Journal of Medicine (2024). DOI: 10.1056/NEJMoa2310168

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       原文標(biāo)題 : 阿爾茨海默病無癥狀期哪種變化先出現(xiàn)？