研究人員通過記錄單個腦細胞的詳細電信號和蛋白質(zhì)測量數(shù)據(jù)，揭示了神經(jīng)退行性疾病的新潛在藥物靶點。

斯克利普斯研究所

5月22日消息

根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）的數(shù)據(jù)，目前至少有 580 萬美國人患有阿爾茨海默病，這是最常見的失智癥形式。阿爾茨海默病尚無治愈方法，部分原因是科學家們尚未完全了解該疾病的成因。但斯克利普斯研究所（Scripps Research）的一項新研究揭示了可能導致阿爾茨海默病進展的分子驅(qū)動因素。

在這項發(fā)表在《先進科學》（Advanced Science）上的研究中，研究人員采用了一種新技術(shù)來研究受阿爾茨海默病影響的單個活腦細胞。通過測量單個神經(jīng)元的電活動和這些神經(jīng)元內(nèi)的蛋白水平，科學家們發(fā)現(xiàn)了與阿爾茨海默病相關(guān)的新分子。未來的希望是，藥物可以針對這些分子來治療或減緩這種神經(jīng)退行性疾病的進展。

研究于2024年5月21日發(fā)表在《Advanced Science》（最新影響因子：15.1）雜志上

斯克利普斯研究所的教授們進行了緊密的合作，包括臨床神經(jīng)學家 Stuart Lipton 博士、蛋白質(zhì)專家 John Yates, III 博士和生物信息學家 Nicholas Schork 博士（同時也是轉(zhuǎn)化基因組研究所的定量醫(yī)學副主任和杰出教授），使得科學家們能夠開發(fā)出這一生物技術(shù)成果。

“令我震驚的是，我們可以從一個細胞中測量其電活動，其量級達到百萬分之一安培，然后觀察該細胞中數(shù)千種蛋白質(zhì)，以便我們找到驅(qū)動與阿爾茨海默病相關(guān)的異常電活動的蛋白質(zhì)，”資深作者 Lipton 博士表示，他也是Step Family Foundation 教授和斯克利普斯研究所神經(jīng)變性新藥中心的聯(lián)合主任，“但這種方法的美妙之處在于，它讓我們能夠發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病和相關(guān)失智癥的新靶點。”

Lipton 和其他人之前的研究表明，阿爾茨海默病患者的大腦中某些神經(jīng)元會變得過度活躍，發(fā)出比平時更強或更頻繁的電信號。證據(jù)表明，這種過度活躍（也稱為過度興奮性）會導致與阿爾茨海默病相關(guān)的認知能力下降。

在這項新工作中，Lipton 和他的同事們開發(fā)了一個系統(tǒng)，科學家們可以精確測量單個腦細胞，然后將受阿爾茨海默病影響的細胞與健康細胞進行比較。Lipton 的團隊之前已經(jīng)開發(fā)出了精確測量神經(jīng)元電活動的方法，他們與 Yates 合作，使用質(zhì)譜法識別每個神經(jīng)細胞中超過 2,250 種蛋白質(zhì)的水平。質(zhì)譜法可以識別和量化來自細胞的蛋白質(zhì)，但這些分析傳統(tǒng)上是在大量細胞集合上進行的。最近的進展使得能夠在單個細胞水平上進行測量。

在這個被稱為單細胞膜片鉗/蛋白質(zhì)組學（scPatch-Clamp/Proteomics）的新系統(tǒng)中，一個裝滿鹽溶液的微小玻璃管被用作電極來測量細胞的電活動，然后提取細胞進行質(zhì)譜法的蛋白質(zhì)研究。

一個微小的玻璃管（左上角）代表通過現(xiàn)代干細胞技術(shù)（管尖的深藍色部分）生成的來自興奮性人類阿爾茨海默病神經(jīng)元的電極記錄

“這種方法使我們能夠?qū)㈦姽δ艿臄_動與神經(jīng)元中的分子事件聯(lián)系起來，這是蛋白質(zhì)組學的一個令人興奮的應(yīng)用，” Yates 說。

科學家們分析了大約 150 個神經(jīng)元的電模式和蛋白水平，然后使用 Schork 應(yīng)用的計算工具來發(fā)現(xiàn)過度興奮性和異常蛋白水平之間的關(guān)聯(lián)。他們確定了近 50 種蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)在過度興奮的阿爾茨海默病細胞中的水平高于或低于健康細胞。

“其中一些蛋白質(zhì)已經(jīng)被認為與阿爾茨海默病有關(guān)，但很多并不是，” Lipton 說。

這些蛋白質(zhì)參與了神經(jīng)元的許多不同功能，包括控制自由基中的電子（氧化還原調(diào)節(jié)劑）、能量代謝和炎癥。有 15 種蛋白質(zhì)在阿爾茨海默病神經(jīng)元中的水平特別高或特別低，Lipton 的團隊計劃對這些分子中的一些進行后續(xù)研究。

他還計劃將 scPatch-Clamp/Proteomics 用于藥物篩選，測試潛在的阿爾茨海默病藥物是否能夠同時糾正神經(jīng)元的過度興奮性和異常的蛋白水平。他正在將這些發(fā)現(xiàn)與從已知為腦類器官或“微型大腦”（ mini-brains）的阿爾茨海默病患者中獲得的大腦細胞較大組群進行的實驗進行關(guān)聯(lián)。

“一個細胞并不總是能說明全部情況，” Lipton 解釋說，“阿爾茨海默病中的某些功能障礙與細胞如何相互作用有關(guān)，因此，如果我們能在微型大腦類器官中重復這種類型的研究，我們可能會做出更多的發(fā)現(xiàn)。”

Lipton 指出，這種方法可以應(yīng)用于其他與大腦相關(guān)疾病的藥物發(fā)現(xiàn)工作。

“這種基于單個阿爾茨海默病神經(jīng)元的蛋白表達和電活動的新個性化醫(yī)療方法，不僅可以為這種疾病的藥物發(fā)現(xiàn)帶來革命性變化，還可以為其他神經(jīng)疾病的藥物發(fā)現(xiàn)帶來革命性變化，這些神經(jīng)疾病在藥物發(fā)現(xiàn)方面遠遠落后于其他治療領(lǐng)域，” 他補充說。

創(chuàng)立于1924年的斯克里普斯研究所

參考文獻

Source：The Scripps Research Institute

Scripps Research Scientists uncover new molecular drivers of Alzheimer's

Reference：

S. Ghatak, J. K. Diedrich, M. Talantova, N. Bhadra, H. Scott, M. Sharma, M. Albertolle, N. J. Schork, J. R. Yates III, S. A. Lipton, Single-Cell Patch-Clamp/Proteomics of Human Alzheimer's Disease iPSC-Derived Excitatory Neurons Versus Isogenic Wild-Type Controls Suggests Novel Causation and Therapeutic Targets. Adv. Sci. 2024, 2400545. https://doi.org/10.1002/advs.202400545

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       原文標題 : 科學家發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病的新分子驅(qū)動因素