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“登上月球和治愈癌癥，你覺得哪個(gè)更容易實(shí)現(xiàn)？”

在上世紀(jì)中期美國媒體的一次民調(diào)中，被問到這個(gè)問題的美國人給出驚人的一致答案：癌癥可能治愈，登上月球是不可能的。

歲月無情地打了他們的臉。時(shí)至今日，阿波羅號飛船已經(jīng)登月幾十年，人類卻依舊奮斗在治愈癌癥的征途中。當(dāng)然，如今人類對抗癌癥的手段越來越多，PD-1、ADC、CAR-T等技術(shù)路線均有突破性的療效，但卻依然距離“治愈”目標(biāo)很遠(yuǎn)，科學(xué)家們?nèi)匀幌Ｍ�繼續(xù)擴(kuò)展工具箱，來實(shí)現(xiàn)這個(gè)夙愿。

單純從理論角度出發(fā)，癌癥疫苗可能是最合適的工具：通過利用腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原，來喚醒人體針對癌癥的免疫系統(tǒng)。然而現(xiàn)實(shí)卻十分殘酷，腫瘤疫苗的研究的從未中斷過，但卻并未有人真正突破。

第一款癌癥疫苗因療效一般、價(jià)格昂貴而淡出市場。此后，Celldex的Rintega、Argos的rocapuldencel-T、和Agenus的Prophage G-200等多款癌癥疫苗也先后在臨床試驗(yàn)中以失敗告終。

難道癌癥疫苗真的只是科學(xué)家們的南柯一夢？或許我們并不應(yīng)該如此悲觀，經(jīng)過長時(shí)間的努力，人類已經(jīng)距離癌癥疫苗的成功研發(fā)越來越近。

01癌癥疫苗：一上來就是逆風(fēng)局

疫苗是人類在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域里最偉大的發(fā)明。每當(dāng)一款疫苗被研發(fā)出來，就意味著某些疾病將被擊敗，甚至永久性地從人類生活中消失。基于疫苗強(qiáng)大的功效，科學(xué)家們開始將疫苗的應(yīng)用領(lǐng)域逐漸擴(kuò)大，甚至開始嘗試治療癌癥。

最廣為人知的預(yù)防性癌癥疫苗就是當(dāng)下爆火的HPV疫苗。高危型人乳頭瘤病毒（HPV）持續(xù)感染是導(dǎo)致宮頸癌的主要原因，通過接種HPV疫苗可有效預(yù)防HPV持續(xù)感染及相關(guān)宮頸病變，是宮頸癌一級預(yù)防的主要措施。

不過只有約15%的癌癥是由病毒引起，更多的癌癥則是由于基因突變產(chǎn)生。對于這類癌癥，就需要治療疫苗發(fā)揮作用。目前，大多數(shù)藥企的主攻方向也都是市場更廣闊的治療疫苗。

追根溯源，人類對癌癥疫苗的探索，已有百年歷史。早在1893年，癌癥免疫治療之父William B. Coley發(fā)現(xiàn)了化膿性鏈球菌所分泌的丹毒毒素能夠引起肉瘤晚期患者的腫瘤消退，奠定了腫瘤疫苗的研究開端。

此后的百年時(shí)間中，癌癥疫苗發(fā)展并不順利，直至二十一世紀(jì)才有所突破。2007年，治療前列腺癌的疫苗Provenge，以13：4的壓倒性優(yōu)勢獲得了FDA顧問委員會(huì)的支持，站在獲批上市的邊緣。

但令人意想不到的是，這四張反對票的力量出其不意地強(qiáng)大。反對者表示，Provenge雖然改善了患者生存率，但腫瘤大小并沒有顯著變化，療效乏善可陳，頂多也只是在安全性上大概率治不死患者。

圖：Provenge作用原理，來源：天風(fēng)證券

這樣的說法并不是毫無根據(jù)，雖然打著癌癥疫苗這個(gè)新概念，但Provenge的臨床數(shù)據(jù)著實(shí)不算亮眼。Provenge的確沒有帶來顛覆性的療效，比起對照組僅僅將患者的總體生存期延長4.1個(gè)月。

反對者指責(zé)投贊成票的人，在癌癥藥物這檔子事上壓根一竅不通，才會(huì)輕易被這種刺激免疫系統(tǒng)治療癌癥的古老概念誘騙。迫于形勢和輿論壓力，F(xiàn)DA只能宣布Provenge投票作廢，并要求提供更多臨床數(shù)據(jù)支持。當(dāng)年，《華爾街日報(bào)》將此次事件稱為癌癥免疫療法史上的“黑色星期三”，癌癥疫苗的發(fā)展也一夜回到解放前。

經(jīng)過反復(fù)斡旋，Provenge還是在2010年通過了FDA的批準(zhǔn)，開創(chuàng)了癌癥免疫治療新時(shí)代�？墒虑榈陌l(fā)展并沒有想象中的順利，經(jīng)歷重重阻礙成功問世的Provenge，不僅沒給這個(gè)領(lǐng)域帶來希望反倒是狠狠破了一盆冷水：Provenge臨床效果一般，每療程定價(jià)卻高達(dá)9.9萬美元。

圖：Provenge與小分子藥物對比，來源：天風(fēng)證券

作為對照，在2011年和2012年上市的阿比特龍和恩雜魯胺，同樣治療療前列腺癌效果卻都比Provenge數(shù)據(jù)更好。在這樣的情況下，患者選擇用腳投票，最終“跨時(shí)代療法”Provenge以慘淡銷售收場，其背后的研發(fā)公司Dendreon也落得破產(chǎn)結(jié)局。

從那之后，再未有任何一款癌癥治療疫苗成功上市。這么多年過去了，不禁有投資者心生疑問，阻礙癌癥疫苗發(fā)展的絆腳石究竟是什么呢？

02問題的七寸究竟在哪里？

癌癥疫苗的原理不算復(fù)雜。正常情況下，免疫系統(tǒng)會(huì)發(fā)現(xiàn)并殺死人體的入侵者。但是癌細(xì)胞異常狡猾，它并不屬于入侵者，而且可以偽裝成良民，逃過免疫細(xì)胞的火眼金睛。

從機(jī)制上看，癌癥疫苗的總體思路是讓一個(gè)人的免疫系統(tǒng)可以精準(zhǔn)區(qū)分腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，通過將腫瘤抗原以核酸、蛋白多肽等形式導(dǎo)入患者體內(nèi)，來刺激患者體內(nèi)自身免疫系統(tǒng)的反應(yīng)從而對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行清除。

一劑癌癥疫苗，由腫瘤抗原、制劑、免疫佐劑和運(yùn)載工具四部分組成。不同癌癥患者的腫瘤細(xì)胞突變不同，所以癌癥疫苗需對個(gè)體的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行基因測序以識別靶標(biāo)，進(jìn)行個(gè)性化定制。

靶標(biāo)通常是腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)的突變蛋白，也就是腫瘤抗原，這是癌癥疫苗研發(fā)過程中的第一個(gè)難點(diǎn)。

腫瘤抗原被注射到患者體內(nèi)后，會(huì)激活機(jī)體免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤細(xì)胞的特異性免疫反應(yīng)。理想的情況下，癌癥疫苗所選用的抗原應(yīng)該存在于所有癌細(xì)胞中，并且是癌細(xì)胞存活所必需的，但在正常細(xì)胞中不存在，所以能更有效地激發(fā)人體的免疫反應(yīng)。

但想要找到完美的腫瘤抗原并不容易。因?yàn)槟[瘤相關(guān)抗原是一種自身抗原，患者對這些抗原可能已經(jīng)有中樞耐受，這導(dǎo)致免疫系統(tǒng)難以對其產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。并且，腫瘤相關(guān)抗原在正常細(xì)胞中也有存在，這就導(dǎo)致在免疫系統(tǒng)受到刺激后，正常細(xì)胞可能也會(huì)被誤傷。

可以說，這類被稱為腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的蛋白并非理想抗原。也是因此，據(jù)此研發(fā)的大部分腫瘤疫苗，不僅達(dá)不到理想的治療效果，還會(huì)出現(xiàn)較大的不良反應(yīng)。

同時(shí)，腫瘤微環(huán)境也是影響因素之一。免疫抑制細(xì)胞的存在，讓腫瘤微環(huán)境具備免疫抑制效果，保護(hù)腫瘤免受免疫攻擊，影響癌癥疫苗的效果。想提高疫苗的治療效果，就得想效應(yīng)免疫細(xì)胞克服腫瘤微環(huán)境內(nèi)的多重抑制網(wǎng)絡(luò)和激活障礙。

此外，適合的體外評估模型、臨床研究終點(diǎn)的設(shè)計(jì)、癌癥疫苗的生產(chǎn)等方方面面都充滿著未知的挑戰(zhàn)。

言而總之，治療性癌癥疫苗想要成功，需要從確定腫瘤抗原、克服免疫抑制腫瘤微環(huán)境等角度共同入手。

03破曉的曙光

陷入技術(shù)瓶頸多年后，癌癥疫苗終迎破曉曙光：新型腫瘤抗原正在進(jìn)入科學(xué)家視野。

新型抗原通常由腫瘤細(xì)胞基因組突變產(chǎn)生，僅存在于腫瘤細(xì)胞。由于正常細(xì)胞不會(huì)產(chǎn)生和表達(dá)新抗原，所以能更有效地激發(fā)人體的免疫反應(yīng)。

2021年的時(shí)候，發(fā)表在國際頂級《Nature medicine》上的文章披露，NeoVax新型抗原疫苗用于治療黑色素瘤患者，可以有效的控制腫瘤生長的免疫反應(yīng)持續(xù)了長達(dá)四年。同時(shí)，新冠疫情爆發(fā)， mRNA 疫苗迅速得到廣泛應(yīng)用，使得 mRNA 在生產(chǎn)策略、遞送系統(tǒng)、抗腫瘤免疫策略等多方面取得進(jìn)展，也加速了癌癥疫苗的實(shí)際落地速度。

由默沙東與Moderna聯(lián)合開發(fā)的皮膚癌疫苗mRNA-4157，就是根據(jù)每位患者腫瘤獨(dú)特的DNA序列突變特征通過算法設(shè)計(jì)而成，包含編碼最多34種新抗原的單一合成mRNA分子。當(dāng)將此疫苗注入患者體內(nèi)時(shí)，這些RNA所攜帶的新抗原序列會(huì)被翻譯成蛋白質(zhì)，并通過體內(nèi)的抗原呈遞，刺激產(chǎn)生T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)。

針對腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制的問題，癌癥疫苗與其他免疫療法的協(xié)同，或許會(huì)給出解決方案。

比如mRNA疫苗與PD-1的聯(lián)用，就是如此。在臨床試驗(yàn)中，這一組合已經(jīng)展示出了潛力。在ASCO年會(huì)當(dāng)中，默沙東與Moderna公布了mRNA-4157與K藥聯(lián)合，在157位經(jīng)手術(shù)切除高風(fēng)險(xiǎn)黑色素瘤患者中的療效與安全性數(shù)據(jù)。

圖：mRNA-4157聯(lián)合K藥數(shù)據(jù)，來源：東北證券

與單獨(dú)使用K藥相比，降低腫瘤產(chǎn)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)65%。根據(jù)臨床2b期試驗(yàn)KEYNOTE-942的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA授予mRNA-4157與Keytruda組合突破性療法認(rèn)定，作為輔助療法用以治療完全切除后的高風(fēng)險(xiǎn)黑色素瘤患者。

2023年底，Moderna首席執(zhí)行官接受采訪時(shí)曾表示，“Moderna針對黑色素瘤的mRNA癌癥疫苗可能在兩年內(nèi)上市，這將是抗擊這種最嚴(yán)重形式皮膚癌的里程碑式的一步。”看來，經(jīng)過幾十年的緩慢進(jìn)展，腫瘤疫苗的鐘擺終于又蕩到了成功的邊緣。

       原文標(biāo)題 : 癌癥疫苗百年沉�。合Ｍ�、遇冷、觸底、重塑