過去十余年，BTK抑制劑市場(chǎng)持續(xù)爆發(fā)。

自伊布替尼在2013年獲批用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病以來，BTK抑制劑高歌猛進(jìn)，幾乎稱霸血液瘤領(lǐng)域，市場(chǎng)規(guī)模也已超百億美元。

當(dāng)然，隨著越來越多的入局者，BTK抑制劑市場(chǎng)也變得暗流涌動(dòng)起來。

伊布替尼走上下坡路，Calquence、澤布替尼以及Pirtobrutinib等新生代力量走上坡路，未來還會(huì)有更多的選手入局。

而更多BTK抑制劑的出現(xiàn)，為患者提供控制疾病進(jìn)展新選擇的同時(shí)，也將帶來一個(gè)全新的問題：如何組合以及如何排序？

這還有待藥企們通過探索去找到答案。今年的ASH年會(huì)，部分藥企就給市場(chǎng)，帶來一些新答案。

/ 01 / 定義耐藥患者的選擇

在創(chuàng)新藥的競(jìng)賽中，定義診療秩序是一個(gè)永恒的話題。

作為首個(gè)獲批的BTK抑制劑，伊布替尼大獲成功的根源就在于，其定義了套細(xì)胞淋巴癌、慢性淋巴細(xì)胞白血病、小細(xì)胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥等多種疾病的診療新秩序，并卡住身位。

在這一背景下，后來者要想居上，不可避免需要思考有關(guān)“定義”的問題。

百濟(jì)神州澤布替尼的成功，就是其成功在復(fù)發(fā)難治的CLL/SLL患者中，頭對(duì)頭臨床戰(zhàn)勝伊布替尼，獲得了更積極的臨床數(shù)據(jù)。定義實(shí)力之間的差距，是澤布替尼崛起的關(guān)鍵。

當(dāng)然，在BTK抑制劑江湖的突圍，不只有與對(duì)手正面PK，還包括去找到更多臨床沒有答案的新解。禮來就給了市場(chǎng)一個(gè)新思路：明確成為現(xiàn)有BTK抑制劑耐藥患者的選擇。

對(duì)于BTK抑制劑來說，耐藥問題無法避免。例如，Woyach等人研究估計(jì)，伊布替尼用藥4年后約有19%的CLL患者會(huì)發(fā)生疾病進(jìn)展�；�于這一需求，也誕生了包括BCL-2抑制劑Venclexta等新解。

禮來也看到了這個(gè)市場(chǎng)的機(jī)會(huì)。其新一代BTK抑制劑Pirtobrutinib，設(shè)計(jì)思路不與前兩代BTK抑制劑的作用位點(diǎn)C481結(jié)合，可治療已對(duì)前兩代BTK抑制劑耐藥的患者。

這在其臨床探索中，得到了持續(xù)的證實(shí)。在名為BRUIN的臨床1/2期試驗(yàn)中，對(duì)于那些已經(jīng)接受過BTK治療并且產(chǎn)生耐藥性的患者，Pirtobrutinib仍然有效，因此獲得了加速批準(zhǔn)，用于治療三線及以上MCL。

“這是一項(xiàng)真正代表患者群體的臨床試驗(yàn)......在過去幾年中接受了這些現(xiàn)代護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)在需要其他東西，“禮來首席醫(yī)療官David Hyman在接受采訪時(shí)說。

在今年的ASH年會(huì)上，禮來更新的BRUIN研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。在調(diào)整交叉用藥影響因素之后，風(fēng)險(xiǎn)比數(shù)字方面有利于Pirtobrutinib，兩種不同的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果分別為0.87、0.78。

研究人員認(rèn)為，Pirtobrutinib能夠?qū)⒒颊呦乱淮沃委熁蛩劳鐾七t中位數(shù)約為兩年，這凸顯了其臨床治療地位。

按照禮來腫瘤學(xué)負(fù)責(zé)人Jacob Van Naarden 的說法，這些數(shù)據(jù)也提出了一個(gè)新的臨床方向，即在患者使用第一種 BTK抑制劑后，醫(yī)生是否可能想嘗試Pirtobrutinib而不是另一種名為Venclexta的藥物。

/ 02 / 如何卡住前線位次

當(dāng)然，對(duì)于腫瘤藥物來說，在滿足耐藥患者的同時(shí)，最大的希望是往前線挺進(jìn)，滿足更多患者的需求，進(jìn)而獲得更大的商業(yè)回報(bào)。

BTK抑制劑江湖的復(fù)雜性，也在于此。例如，澤布替尼在復(fù)發(fā)難治的CLL/SLL患者中頭對(duì)頭臨床戰(zhàn)勝伊布替尼的蝴蝶效應(yīng)，遠(yuǎn)比想象中大。

核心原因在于，在另一項(xiàng)頭對(duì)頭伊布替尼的臨床中，阿斯利康的Calquence只是展現(xiàn)了非劣性的結(jié)果。

這也導(dǎo)致，雖然Calquence已經(jīng)獲批一線CLL，且銷售額仍在高速增長(zhǎng)，但Calquence是否是最優(yōu)選擇的疑惑，仍然存在。畢竟，澤布替尼也已經(jīng)獲批用于一線CLL。

對(duì)此，阿斯利康也選擇用展現(xiàn)肌肉的方式，來解決市場(chǎng)的疑慮。在今年的ASH年會(huì)上，阿斯利康展現(xiàn)了Calquence與Venclexta相結(jié)合在先前未治療的CLL患者中3期Amplify研究結(jié)果。

數(shù)據(jù)顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)免疫療法相比，這種組合將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了35%。添加第三種不同的藥物Gazyva進(jìn)一步降低了風(fēng)險(xiǎn)。

這也意味著，Calquence的聯(lián)合療法試驗(yàn)，能夠讓CLL患者生存期進(jìn)一步延長(zhǎng)。在ASH上展示的3期Amplify試驗(yàn)數(shù)據(jù)，無疑將鞏固其地位。

當(dāng)然，創(chuàng)新藥的魅力在于，競(jìng)爭(zhēng)永遠(yuǎn)不會(huì)停止。目前，澤布替尼仍在開啟更多的豪賭，例如其自研BCL-2抑制劑sonrotoclax聯(lián)合澤布替尼，頭對(duì)頭Venclexta聯(lián)合療法的3期臨床已經(jīng)加速推進(jìn)。

這也意味著，CLL一線療法的紛爭(zhēng)，仍然會(huì)繼續(xù)。

/ 03 / 永不休止的紛爭(zhēng)

拉長(zhǎng)周期來看，BTK抑制劑的爭(zhēng)奪必然會(huì)越來越精彩。

其復(fù)雜性在于，一面是，包括澤布替尼、阿卡替尼在內(nèi)的第二代BTK抑制劑的爭(zhēng)奪，雖然它們?cè)谂c第一代BTK抑制劑伊布替尼的競(jìng)爭(zhēng)中，已經(jīng)站穩(wěn)腳跟，但屬于它們之間的競(jìng)爭(zhēng)才剛剛開始，恰如阿斯利康和百濟(jì)神州一樣。

另一面是，第三代BTK抑制劑開始登臺(tái)，為局面增加了更復(fù)雜的變數(shù)。正如上文所說，分子設(shè)計(jì)的不同，讓第三代BTK抑制劑在耐藥患者群體方面的療效已經(jīng)非常明確，未來，三代BTK抑制劑必然也會(huì)將目光看向更多適應(yīng)癥的前線療法。

這并不意味著，Pirtobrutinib一定會(huì)是勝利者。一些研究顯示，Pirtobrutinib治療后疾病進(jìn)展相對(duì)伊布替尼較早，提示接受Pirtobrutinib治療的患者或有可能更早發(fā)生耐藥，這一潛在差異或?qū)ξ磥砥溟_發(fā)一線適應(yīng)癥產(chǎn)生一定影響。

但不管怎么說，BTK抑制劑的迭代不會(huì)停止，所以BTK抑制劑的江湖秩序重排，會(huì)是一個(gè)持續(xù)性的話題。

盡管大部分選手都難逃“炮灰”的命運(yùn)，但通過在失敗的基礎(chǔ)上不斷復(fù)盤，終有選手能夠獲得最終勝利，為患者提供更好的治療選擇。

這就是創(chuàng)新藥的世界，殘酷卻又如此美麗。

       原文標(biāo)題 : BTK抑制劑江湖秩序之變 12/40