-01-引言

在細胞的生命活動中，激酶扮演著至關重要的角色，它們如同細胞內的“信號指揮官”，通過催化底物的磷酸化來調控細胞的增殖、分化、遷移和凋亡。然而，一旦激酶的活性失控，就可能引發(fā)癌癥、自身免疫病等多種疾病。自2001年首個激酶抑制劑伊馬替尼（Imatinib）的問世，激酶抑制劑已成為精準醫(yī)療領域的一顆璀璨明星，這類藥物已徹底改變了多種疾病的治療格局。

-02-激酶抑制劑的發(fā)展歷史

激酶抑制劑的研發(fā)始于20世紀80年代，當時科學家們開始認識到激酶在細胞信號傳導中的關鍵作用。然而，由于激酶的ATP結合位點高度保守，且細胞內ATP濃度極高，早期的激酶抑制劑往往缺乏選擇性，導致副作用較大。

直到1995年，法舒地爾（Fasudil）在日本獲批用于治療腦血管痙攣，成為首個上市的激酶抑制劑。緊接著，1999年，西羅莫司（Sirolimus）在美國獲批，用于器官移植后的免疫抑制，標志著變構激酶抑制劑的誕生。

2001年，伊馬替尼（Imatinib）的獲批無疑是激酶抑制劑發(fā)展史上的里程碑。這款藥物通過靶向BCR-ABL融合蛋白，成功治療了慢性髓性白血�。–ML），并將CML患者的10年生存率從不到20%提升至80%以上。伊馬替尼的成功不僅證明了激酶作為藥物靶點的可行性，也開啟了精準醫(yī)療的新篇章。

截至2024年，全球已有82種小分子激酶抑制劑獲FDA批準，覆蓋50種激酶靶點，其中約70%用于癌癥治療。然而，人類激酶組包含約600種成員，目前僅開發(fā)了不足10%，大量靶點仍待探索。

-03-激酶抑制劑的類型

激酶抑制劑根據(jù)其作用機制和結合位點，可以分為幾大類：

1. ATP競爭性抑制劑

這類抑制劑通過與激酶的ATP結合位點競爭性結合，從而抑制激酶的活性。伊馬替尼就是這類抑制劑的代表。ATP競爭性抑制劑的優(yōu)勢在于其廣泛的適用性，但由于激酶的ATP結合位點高度保守，這類抑制劑往往缺乏選擇性，容易導致副作用。

2. 變構抑制劑

變構抑制劑通過與激酶的變構位點結合，改變激酶的構象，從而抑制其活性。這類抑制劑通常具有更高的選擇性，副作用較小。例如，Asciminib就是一款針對ABL激酶的變構抑制劑，其選擇性優(yōu)于伊馬替尼。

3. 共價抑制劑

共價抑制劑通過與激酶的活性位點形成共價鍵，從而實現(xiàn)對激酶的不可逆抑制。這類抑制劑通常具有較高的效力和選擇性。例如，奧希替尼（Osimertinib）就是一款針對EGFR突變的共價抑制劑，其療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的ATP競爭性抑制劑。

4. 雙功能分子

雙功能分子（如PROTACs）通過同時結合激酶和E3泛素連接酶，誘導激酶的泛素化和降解。這類分子不僅具有抑制激酶活性的作用，還能徹底清除激酶蛋白，從而避免耐藥性的產生。PROTACs作為一種新興的激酶抑制劑類型，具有巨大的潛力。

-04-激酶抑制劑藥物開發(fā)現(xiàn)狀：從腫瘤到多領域拓展截至2024年，F(xiàn)DA已批準82種小分子激酶抑制劑（SMKI），其中約70%用于癌癥治療，覆蓋50種激酶靶點。典型藥物包括針對EGFR突變的奧希替尼（肺癌）、BCR-Abl的泊那替尼（白血�。┘癋GFR家族的厄達替尼（尿路上皮癌）。其中以拉羅替尼（larotrectinib）為代表的NTRK融合抑制劑，開創(chuàng)了“基于生物標志物而非腫瘤類型”的跨癌種治療模式。此外，針對腦轉移的CNS穿透劑（如勞拉替尼lorlatinib）、多靶點聯(lián)合療法（如達拉非尼+曲美替尼）也成主流趨勢。

在非腫瘤領域，BTK抑制劑伊布替尼用于多發(fā)性硬化癥，LRRK2抑制劑探索帕金森病治療，JAK抑制劑治療類風濕性關節(jié)炎，顯示激酶抑制劑在自身免疫病、神經退行性疾病中的潛力。-05-激酶抑制劑開發(fā)的挑戰(zhàn)盡管激酶抑制劑在藥物開發(fā)中取得了顯著進展，但仍面臨一些挑戰(zhàn)：

1. 耐藥性問題：腫瘤細胞通過多種機制產生耐藥性，如激酶突變、旁路激活等。這要求科學家們不斷開發(fā)新的抑制劑和聯(lián)合治療方案來克服耐藥性。

2. 治療指數(shù)問題：某些激酶抑制劑在抑制腫瘤細胞的同時，也可能對正常細胞產生毒性。提高治療指數(shù)（即藥物的有效劑量與毒性劑量之比）是激酶抑制劑開發(fā)中的一個重要挑戰(zhàn)。

3. 個體化治療：不同患者的基因型和疾病特征存在差異，需要個性化的治療方案。如何根據(jù)患者的具體情況制定合適的治療方案是激酶抑制劑開發(fā)中的一個重要問題。

4. 成本與可及性：激酶抑制劑的研發(fā)和生產成本較高，導致其價格昂貴，影響了患者的可及性。未來AI的輔助設計將可能大大提高激酶抑制劑研發(fā)周期。

-06-結語：邁向未來的激酶療法

激酶抑制劑的發(fā)展印證了“從靶點到臨床”的轉化醫(yī)學力量。激酶抑制劑作為精準醫(yī)療的重要工具，已經在腫瘤治療中發(fā)揮了重要作用。隨著變構抑制劑、PROTAC、多組學整合等技術的成熟，下一代藥物將具備更高選擇性、更低毒性和抗耐藥性�？傊�，激酶抑制劑具有巨大的發(fā)展?jié)摿�和廣闊的應用前景。我們有理由相信，在不久的將來，激酶抑制劑將為更多患者帶來福音，為人類的健康事業(yè)做出更大的貢獻。

參考文獻：

1.Tumour-agnostic kinase inhibitors. Nat Rev Drug Discov.2025 Mar 6

2. Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design. Nat Rev Drug Discov.2021 Nov;20(11):839-861

3. Kinase drug discovery 20 years after imatinib: progress and future directions. Nat Rev Drug Discov.2021 Jul;20(7):551-569

       原文標題 : 激酶抑制劑藥物開發(fā)的探索之路