都說(shuō)鐵打的大藥企，流水的biotech。

曾幾何時(shí)，與處于水深火熱中的biotech相反，在資本寒冬中，海外大藥企逆流而上，開啟了大牛市行情。

當(dāng)超9成biotech跌跌不休之際，2022年全球領(lǐng)先的20家藥企市值平均增長(zhǎng)了5.4%。這不難理解，在市場(chǎng)環(huán)境下行之際，充滿不確定性的小藥企被拋棄，抵御風(fēng)險(xiǎn)能力更強(qiáng)的大藥企成為投資者的避風(fēng)港。

然而，到了2024年，大藥企陣營(yíng)也發(fā)生了分化。如果盤點(diǎn)全球制藥營(yíng)收TOP20（截至2024三季度營(yíng)收TOP20的大藥企）的股價(jià)，會(huì)發(fā)現(xiàn)，備受期待的大白馬，接二連三的從高位跌落。

而股價(jià)漲幅最高的，則是仍處于轉(zhuǎn)型爬坡階段的梯瓦。

果然，生物制藥世界最不缺顛覆的故事。那么，這種跌落與逆襲之間，又能夠帶給市場(chǎng)何種啟示？

/ 01 / 跌落的白馬

整體來(lái)看，TOP20中，過(guò)去一年股價(jià)上漲與下跌企業(yè)各占一半。其中，梯瓦、禮來(lái)和吉利德是漲幅最高的三家大藥企，拜耳、再生元和諾和諾德則是跌幅前三。

相比于拜耳因收購(gòu)孟都山而深陷泥潭，其股價(jià)繼2023年下跌30%之后，再探歷史新低，再生元、諾和諾德以及福泰制藥、安進(jìn)等則是先后從高位跌落。

“我們做錯(cuò)了什么？”，這可能是一眾尖子生的困惑。

對(duì)于再生元，2024年過(guò)于跌宕起伏。上半年其股價(jià)不斷上漲，成功突破千億美元門檻，市值最高達(dá)1332億美元；然而，到了下半年畫風(fēng)急轉(zhuǎn)，年底其市值較最高點(diǎn)蒸發(fā)近550億美元。

對(duì)手的進(jìn)擊、Eylea仿制藥的勝利、雙抗接二連三的打擊，讓再生元處在一個(gè)極其微妙的階段。

一方面，憑借兩款爆款藥物，再生元完成了從biotech到big pharma的蛻變，突破千億美元；另一方面，市場(chǎng)雖相信再生元研發(fā)和平臺(tái)技術(shù)能力的，但新的百億重磅藥物，哪有那么容易？而再生元被寄予厚望的腫瘤業(yè)務(wù)，并不像自免、眼科那樣光鮮，進(jìn)展也乏善可陳。

所以，盡管其交出了一份在CEO眼中“強(qiáng)勁增長(zhǎng)”的三季報(bào)，但市場(chǎng)并不買單，造就了這起550億美元的“慘案”。

福泰制藥則是因?yàn)橹匕踔雇此�，臨床數(shù)據(jù)不及預(yù)期，股價(jià)遭到重創(chuàng)。

事實(shí)上，在宣布非阿片類止痛藥 VX-548臨床結(jié)果前，福泰制藥年內(nèi)上漲超10%。由于VX-548在2期坐骨神經(jīng)痛（LSR）研究中，雖達(dá)到主要終點(diǎn)——即顯著減輕了疼痛，但安慰劑也很強(qiáng)，這樣的數(shù)據(jù)令華爾街大失所望，導(dǎo)致公司市值一夜蒸發(fā)超過(guò)150億美元。

同樣“不及預(yù)期”的，還有減肥藥。

盡管過(guò)去一年，諾和諾德依舊在高歌猛進(jìn)，三季度總營(yíng)收達(dá)2047.2億克朗，同比增長(zhǎng)23%，甚至司美格魯肽若四季度加速?zèng)_刺，還有望問(wèn)鼎“藥王”。

然而，其股價(jià)卻自6月份高點(diǎn)以來(lái)連續(xù)下挫，從上半年上漲41%到全年下跌15%。短短數(shù)月，諾和諾德基本面有何劇烈改變？并沒(méi)有。

這背后，核心還是市場(chǎng)對(duì)減肥藥的預(yù)期早已打滿，這種情況下，減肥藥幾乎沒(méi)有犯錯(cuò)的空間。

于是，市場(chǎng)對(duì)各家藥企的臨床療效、患者依從性等指標(biāo)的要求越來(lái)越高。即便臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)良好，但如果市場(chǎng)認(rèn)為不達(dá)預(yù)期，股價(jià)仍可能遭受重挫。

諾和諾德也不是孤例。還有安進(jìn)，盡管減肥藥在二期臨床試驗(yàn)中達(dá)到了預(yù)期效果，但資本市場(chǎng)并不買賬，導(dǎo)致其股價(jià)大幅下跌。在7月份創(chuàng)下歷史新高后，轉(zhuǎn)頭向下跌去了20%。

當(dāng)然，不同于諾和諾德的高增長(zhǎng)，對(duì)于處在專利懸崖邊際的安進(jìn)來(lái)說(shuō)，預(yù)期過(guò)分系于一款尚未臨床成功的藥物，到底是幸運(yùn)還是不幸，還有待商榷。

/ 02 / 逆襲的黑馬

相較年初的一路飆漲，禮來(lái)也未在眾望所歸中成功登頂萬(wàn)億美元市值，不過(guò)其年內(nèi)35%的漲幅，依然有資格傲視一眾大藥企。

相比于失意者由于臨床數(shù)據(jù)不及預(yù)期，股價(jià)大跌，吉利德則是因?yàn)槠溟L(zhǎng)效HIV療法lenacapavir的亮眼數(shù)據(jù)，而一改股價(jià)長(zhǎng)期橫盤的頹勢(shì)。

先是6月份，吉利德公布了PURPOSE1試驗(yàn)數(shù)據(jù)，在頭對(duì)頭每日口服PrEP藥物的情況下，lenacapavir在每年注射2針的情況下，實(shí)現(xiàn)了0感染。

隨后，其又在9月份給出PURPOSE 2試驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)一步證實(shí)了lenacapavir的潛力。

吉利德股價(jià)自然應(yīng)聲上漲，6月份至年底漲幅近50%。

無(wú)論禮來(lái)還是吉利德的上漲，都算不上逆襲。真正的逆襲者，是以117%漲幅問(wèn)鼎TOP20榜首的梯瓦。

過(guò)去一年，梯瓦股價(jià)翻了一倍多。這背后，是仿制藥巨頭打了一場(chǎng)漂亮的創(chuàng)新轉(zhuǎn)型“翻身仗”。

眾所周知，梯瓦作為全球第一的仿制藥企，有過(guò)輝煌，但也深陷并購(gòu)泥潭。危急之際，梯瓦決定換帥并提出了全新的“Pivot to Growth”戰(zhàn)略。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，在創(chuàng)新導(dǎo)向下，梯瓦一方面希望發(fā)揮增長(zhǎng)引擎潛力，通過(guò)加速?gòu)?qiáng)大的創(chuàng)新產(chǎn)品組合，實(shí)現(xiàn)短期內(nèi)的增長(zhǎng)回歸，并充分發(fā)揮具有前景的生物仿制藥管線；另一方面，鞏固優(yōu)勢(shì)地位，專注領(lǐng)先的高質(zhì)量仿制藥產(chǎn)品管線，使其成為可持續(xù)的強(qiáng)大支柱。

具體到創(chuàng)新領(lǐng)域，梯瓦希望擴(kuò)大其產(chǎn)品管線，專注于“神經(jīng)科學(xué)、免疫學(xué)和免疫腫瘤學(xué)的核心治療領(lǐng)域，并希望這部分資產(chǎn)成為潛在FIC或是BCI產(chǎn)品。”

事實(shí)上，梯瓦的創(chuàng)新藥布局早在此前，就已經(jīng)開始初顯實(shí)力。2017年，其最早開發(fā)的氘代藥物之一Austedo（安泰坦），獲得FDA批準(zhǔn)治療與亨廷頓舞蹈癥相關(guān)的“舞蹈病癥狀”。

2020年，安泰坦在國(guó)內(nèi)獲批上市，并于當(dāng)年進(jìn)入醫(yī)保目錄。在梯瓦預(yù)期中，到2027年Austedo的年銷售額將超過(guò)25億美元。而早在2022年，在偏頭痛新藥Ajovy、Austedo的發(fā)力下，已經(jīng)在一定程度上彌補(bǔ)了仿制藥市場(chǎng)銷售下降帶來(lái)的業(yè)績(jī)壓力。

2024年，梯瓦更是大步邁入創(chuàng)新收獲階段。

先是5月初，梯瓦與合作伙伴Medincell宣布每月一次皮下給藥TEV-749治療精神分裂三期臨床獲得成功，研究達(dá)到PANSS主要終點(diǎn)，安全性良好，沒(méi)有注射后譫妄鎮(zhèn)靜綜合征（PDSS）副作用。

消息公布后，梯瓦股價(jià)大漲13%。

核心原因在于，基于BEPO技術(shù)平臺(tái)，TEV-749可能會(huì)成為第一個(gè)具有良好安全性的長(zhǎng)效奧氮平。2009年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了長(zhǎng)效奧氮平注射劑（1月制劑）ZYPREXA RELPREVV。但由于其會(huì)引起PDSS，所以在美國(guó)，因安全性問(wèn)題使用有限。

抗精神病藥長(zhǎng)效針劑作為一種給藥方式，能顯著改善藥物依從性，特別是對(duì)于不依從服藥的患者�？紤]到精神分裂癥的巨大市場(chǎng)需求，TEV-749的前景可期。

TEV-749大獲成功之前，梯瓦還宣布了偏頭痛新藥瑞瑪奈珠單抗在華III期研究結(jié)果：經(jīng)12周治療6-17歲患者月偏頭痛天數(shù)和月頭疼天數(shù)較安慰劑顯著降低，并且耐受性良好，無(wú)安全性信號(hào)。

此前，瑞瑪奈珠單抗借助“港澳藥械通”政策落地大灣區(qū)，而隨著III期研究完成，梯瓦勢(shì)必會(huì)加速國(guó)內(nèi)上市申報(bào)。考慮到國(guó)內(nèi)是全球偏頭痛患病人數(shù)最多的國(guó)家，有著龐大且急切的臨床需求，未來(lái)瑞瑪奈珠單抗的市場(chǎng)表現(xiàn)同樣值得期待。

當(dāng)然，2024年梯瓦給予市場(chǎng)最大的驚喜，還在于重磅自免藥物Duvakitug（原名TEV-48574），這也讓市場(chǎng)徹底意識(shí)到其創(chuàng)新實(shí)力，不容小覷。

/ 03 / 創(chuàng)新才是出路

12月17日，梯瓦、賽諾菲宣布，Duvakitug在臨床2b期研究RELIEVE UCCD中達(dá)到了主要終點(diǎn)，接受Duvakitug治療的潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD）患者在第14周時(shí)達(dá)成緩解，并展現(xiàn)出BIC的潛力。

具體來(lái)說(shuō)，在第14周時(shí)，分別有36.2%和47.8%的UC患者在接受Duvakitug低劑量和高劑量治療后實(shí)現(xiàn)了臨床緩解，而安慰劑組的比例為20.45%。CD患者兩劑量組的緩解率，則分別為26.1%和47.8%，而安慰劑組僅為13%。

并且，治療效果在各亞組中具有一致性，Duvakitug的總體耐受性也良好。賽諾菲研發(fā)負(fù)責(zé)人稱此次結(jié)果“前所未有”，并補(bǔ)充道：“如果在III期研究中藥效的幅度得以延續(xù)，我們相信這將是一款具有差異化的藥物。”

賽諾菲、梯瓦計(jì)劃與監(jiān)管溝通，啟動(dòng)III期臨床。毫無(wú)疑問(wèn)，這些積極結(jié)果進(jìn)一步證明了梯瓦創(chuàng)新研發(fā)實(shí)力。

正因此，消息一出，賽諾菲股價(jià)上漲超7%，梯瓦則飆升約26%。

原因無(wú)他，UC、CD是兩種最常見(jiàn)的中重度炎癥性腸�。↖BD）類型。IBD常見(jiàn)癥狀是嚴(yán)重腹瀉、疲勞等，極度影響患者生活質(zhì)量，需要得到有效的持續(xù)性治療。

根據(jù)Prometheus（2023年被默沙東108億美元收購(gòu)，核心管線為一款靶向TL1A的單抗）財(cái)報(bào)，IBD在全球影響了500多萬(wàn)人。由于IBD病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚沒(méi)有研究清晰，這導(dǎo)致該疾病一直缺乏有效的治愈手段，只能是緩解癥狀。

目前，IBD市場(chǎng)在全球約為180億美元，預(yù)計(jì)到2030年將增長(zhǎng)至約490億美元。

巨大的未被滿足的臨床需求，凸顯了繼續(xù)開發(fā)IBD新療法的重要性。也正因此，大藥企紛紛入局，TL1A單抗正是其中的潛力新星。

TL1A全稱為腫瘤壞死因子（TNF）-樣配體1A，近年來(lái)備受大藥企的青睞。研究發(fā)現(xiàn)，TL1A在自身免疫性疾病中異常表達(dá)。從作用機(jī)制來(lái)看，TL1A通過(guò)其DR3受體在腸道炎癥級(jí)聯(lián)和纖維化中起關(guān)鍵作用。因此，針對(duì)TL1A靶點(diǎn)的藥物有望用于治療UC、CD等多種自免疾病。 

賽諾菲也正是看中TEV-48574的潛力，于2023年與梯瓦達(dá)成約10億美元的合作，共同開發(fā)并商業(yè)化Duvakitug。

對(duì)于梯瓦來(lái)說(shuō)，一旦Duvakitug成功上市，不僅將為其帶來(lái)豐厚回報(bào)，更會(huì)徹底扭轉(zhuǎn)外界的對(duì)其“仿制巨頭”的固有印象。

如下圖所示，梯瓦已經(jīng)搭建起11條創(chuàng)新藥管線。

事實(shí)上，包括已上市的Ajovy、Austedo及在研的Duvakitug、TEV-749在內(nèi)，一系列創(chuàng)新管線足以形成一個(gè)有力的支撐面，更何況后面還有不斷創(chuàng)新管線及生物類似藥正在推進(jìn)。

此前的仿制困境，對(duì)比當(dāng)下的創(chuàng)新局面，反轉(zhuǎn)之間，使得梯瓦摘得了全球大藥企漲幅之冠。

這也再次告訴我們，創(chuàng)新才是出路。

/ 04 / 藥無(wú)定數(shù)

回看這些大藥企2024年的股價(jià)表現(xiàn)，不難發(fā)現(xiàn)，當(dāng)市場(chǎng)把預(yù)期抬得過(guò)高，眼前的繁華會(huì)讓大家忽視背后的風(fēng)險(xiǎn)，哪怕概率很低。

創(chuàng)新藥研發(fā)，自始至終都是一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)高、不確定性高的事業(yè)。即使有著最優(yōu)抗體技術(shù)的再生元，也不能保證自己的爆品成功率。

而梯瓦的脫穎而出，難免令人感到顛覆。然而，正如前文所說(shuō)，生物制藥世界最不缺顛覆的故事。

這種顛覆背后，一方面是因?yàn)�，�?chuàng)新本就是一場(chǎng)顛覆游戲，這里沒(méi)有想當(dāng)然，也沒(méi)有不可能，更多是必然與偶然的結(jié)合。

另一方面，也是更重要的，那就是“標(biāo)簽”的作用。與其直接判斷藥物本身價(jià)值，不如看看是誰(shuí)做的、誰(shuí)買的，基于這樣的“標(biāo)簽”更易得出新的、被認(rèn)可的結(jié)論。

只不過(guò)，過(guò)往無(wú)數(shù)案例告訴我們，頂尖的研究人員也無(wú)法違背行業(yè)的客觀規(guī)律，頂級(jí)的大藥企也無(wú)法保證每個(gè)項(xiàng)目、每筆交易的成功率。

這一次，梯瓦則告訴我們，誰(shuí)說(shuō)仿制藥企做不到真正的創(chuàng)新？

正因此，當(dāng)我們回歸創(chuàng)新藥研發(fā)邏輯，就會(huì)真正理解，TOP20股價(jià)漲與跌的本質(zhì)。當(dāng)下它們交出的成績(jī)，無(wú)論好壞，都是多年前創(chuàng)新布局的一個(gè)結(jié)果；而決定它們3年、5年后如何的關(guān)鍵因素，則是當(dāng)下的布局與投入。

當(dāng)然，即使是大藥企，也很難隨隨便便成功，這既需要錢、人和策略，更需要前進(jìn)與堅(jiān)持。更何況，創(chuàng)新本就是一場(chǎng)發(fā)散性競(jìng)爭(zhēng)。

藥品研發(fā)并沒(méi)有絕對(duì)的中心，核心取決于產(chǎn)品療效。而決定療效的，是不同的原理和技術(shù)路線，沒(méi)人可以壟斷、預(yù)設(shè)結(jié)果。

因?yàn)�，藥無(wú)定數(shù)。

       原文標(biāo)題 : MNC年度漲幅榜，意外的榜一