又一家藥企在精神分裂癥治療領(lǐng)域栽了跟頭。

1月16日，勃林格殷格翰公布了iclepertin治療成人精神分裂癥認(rèn)知障礙的3期臨床項(xiàng)目CONNEX的主要結(jié)果，該項(xiàng)目的主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)均未達(dá)到預(yù)期。基于此，勃林格殷格翰決定立即終止長(zhǎng)期拓展試驗(yàn)CONNEX-X。

這是近期在精神分裂癥領(lǐng)域折戟的第二家巨頭藥企。此前不久，艾伯維收購(gòu)Cerevel所得的“王牌項(xiàng)目”emraclidine，在兩項(xiàng)針對(duì)精神分裂癥的II期研究中未能達(dá)到預(yù)期終點(diǎn)。

這一教訓(xùn)迫使艾伯維重新審視其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的投資策略。在2025年的JPM大會(huì)上，艾伯維對(duì)外透露：“未來(lái)在早期數(shù)據(jù)研究上投入大量資金時(shí)，我們肯定會(huì)重新權(quán)衡考量。”

不過(guò)，在CNS領(lǐng)域，藥企們的態(tài)度呈現(xiàn)兩極分化。有的更為謹(jǐn)慎，有的卻仍在大舉進(jìn)攻。

2025年JPM會(huì)議首日，強(qiáng)生成為焦點(diǎn)，其宣布以146億美元收購(gòu)專(zhuān)注于CNS領(lǐng)域的Intra-Cellular，旨在獲取其重磅抗精神病藥物Caplyta。

一旦收購(gòu)成功，這將超越對(duì)Karuna、Cerevel的收購(gòu)案，成為2023年以來(lái)CNS領(lǐng)域最具規(guī)模的一筆并購(gòu)交易。

態(tài)度的巨大差異也反映出，在CNS領(lǐng)域，跨國(guó)大藥企們已產(chǎn)生明顯分歧。

/ 01 / 更謹(jǐn)慎的艾伯維

艾伯維變得更謹(jǐn)慎在情理之中，Cerevel的收購(gòu)讓其損失慘重。

2023年年底，艾伯維宣布以87億美元收購(gòu)Cerevel，后者的核心管線(xiàn)是毒蕈堿受體M4的選擇性正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑emraclidine，這是精神分裂癥領(lǐng)域的潛在突破選手。

龐大的患者群體和對(duì)新療法的迫切需求，使精神分裂癥成為大藥企的掘金之地，艾伯維也希望有所建樹(shù)。Emraclidine或許能讓艾伯維實(shí)現(xiàn)這一愿望。

根據(jù)1b期試驗(yàn)B部分的結(jié)果，52名精神分裂癥患者總體耐受性良好，沒(méi)有與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件或因治療導(dǎo)致的受試者停藥。也正因此，Cerevel贏得了艾伯維的青睞，最終以高溢價(jià)出售。

然而，結(jié)果并不如人意。正如上文所述，兩項(xiàng)針對(duì)精神分裂癥的II期研究未能達(dá)到預(yù)期終點(diǎn)。Emraclidine的表現(xiàn)遠(yuǎn)不如Cerevel公布的1b期試驗(yàn)結(jié)果，這也讓艾伯維吃了啞巴虧。上周，艾伯維計(jì)提了大約35億美元的減值費(fèi)用，以反映emraclidine臨床挫折對(duì)其賬面的影響。

不過(guò)，這場(chǎng)賭局的失利，既有天災(zāi)，也有人禍因素。從第一次提出收購(gòu)邀約，到最終拿下Cerevel，艾伯維只用了不到兩個(gè)月的時(shí)間，難以判斷是果斷還是武斷。

沖動(dòng)的決策付出了代價(jià)。艾伯維必然需要重新反思其對(duì)神經(jīng)精神病學(xué)的投資。

因此，在2025年JPM大會(huì)上，盡管艾伯維高管表示，公司仍然愿意承擔(dān)“經(jīng)過(guò)計(jì)算的風(fēng)險(xiǎn)”，但同時(shí)也明確表示，對(duì)于早期CNS資產(chǎn)的重大投資，會(huì)更加謹(jǐn)慎。

/ 02 / 大舉進(jìn)攻的強(qiáng)生

而強(qiáng)生的樂(lè)觀也不讓人感到意外。

作為一家專(zhuān)注CNS藥物研發(fā)的創(chuàng)新藥企，Intra-Cellular目前的核心資產(chǎn)是一款每日1次口服抗精神病藥物Caplyta。

這是一款5-羥色胺2A（5-HT2A）受體拮抗劑和多巴胺受體D2調(diào)節(jié)劑，最早由百時(shí)美施貴寶研發(fā)，2015年Intra-Cellular獲得許可，進(jìn)行全球開(kāi)發(fā)。

從機(jī)制上看，lumateperone可部分激動(dòng)多巴胺D1和D2受體，拮抗5-HT2A受體，抑制DA和5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體，以及促進(jìn)NMDA受體的NR2B亞基活化，因此Caplyta在多種CNS疾病中展現(xiàn)出了治療潛力。

2019年12月，Caplyta被FDA批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥成人患者，2021年12月又獲批用于輔助治療與I型或Ⅱ型雙相情感障礙（雙相抑郁癥）相關(guān)的抑郁發(fā)作。

在這兩大適應(yīng)癥的支撐下，Caplyta已經(jīng)展現(xiàn)出了不菲的商業(yè)化潛力。2023年，其銷(xiāo)售額已經(jīng)達(dá)到4.62億美元，同比增長(zhǎng)86%；2024年繼續(xù)增長(zhǎng)，前三季度銷(xiāo)售額達(dá)到4.82億美元，預(yù)計(jì)全年最高可達(dá)6.85億美元。

不出意外，Caplyta還將繼續(xù)快速增長(zhǎng)。就在去年底，Intra-Cellular向FDA提交了Caplyta的第3項(xiàng)新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)，用于重度抑郁癥（MDD）的輔助治療，這是更大的適應(yīng)癥。

在美國(guó)，大約240萬(wàn)成年人患有精神分裂癥，610萬(wàn)成年人患有雙相情感障礙，2100萬(wàn)成年人患有MDD。

按照強(qiáng)生的說(shuō)法，如果獲批，Caplyta有望成為過(guò)去15年中首個(gè)獲批治療MDD及雙相I型和II型抑郁癥狀的藥物。正因此，在強(qiáng)生眼中，Caplyta的銷(xiāo)售峰值將達(dá)到50億美元。

對(duì)于強(qiáng)生來(lái)說(shuō)，拿下一款峰值50億美元的重磅炸彈，既能補(bǔ)強(qiáng)CNS布局，更能在應(yīng)對(duì)即將到來(lái)的專(zhuān)利懸崖面前，多幾分從容。

/ 03 / 持續(xù)存在的分歧

艾伯維、強(qiáng)生的一左一右，反映了CNS領(lǐng)域可能會(huì)持續(xù)存在的“分歧”：謹(jǐn)慎的人存在，樂(lè)觀的人也不會(huì)消失。

樂(lè)觀在于，CNS領(lǐng)域巨大的機(jī)遇。CNS疾病是公認(rèn)的藥物治療貢獻(xiàn)度最低和臨床未滿(mǎn)足需求最高的疾病領(lǐng)域之一。據(jù)WHO預(yù)測(cè)，20年內(nèi)，CNS疾病將成為第二大致死源。

大多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患病人數(shù)不亞于腫瘤及心血管疾病患者，藥物市場(chǎng)空間足夠大；多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床有效性不足，存在大量未滿(mǎn)足的臨床需求。

所以，CNS領(lǐng)域注定會(huì)吸引諸多藥企的入局。

但謹(jǐn)慎也不會(huì)消失。

雖然CNS領(lǐng)域前景誘人，但成功的難度堪稱(chēng)地獄模式：有數(shù)據(jù)顯示，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)成功率僅為6%，不足其他藥物研發(fā)成功率的一半。

核心原因在于，從機(jī)制不明，到動(dòng)物模型難驗(yàn)證、臨床開(kāi)發(fā)難度大，每一項(xiàng)都是CNS藥物開(kāi)發(fā)的攔路虎。

以精神分裂癥陰性癥狀藥物為例，當(dāng)前全球尚未有治療精神分裂癥陰性癥狀的藥物獲得批準(zhǔn)上市，原因在于兩點(diǎn)：

第一，機(jī)制并不明確。精神分裂癥是一類(lèi)極為復(fù)雜的疾病，目前來(lái)看，陽(yáng)性和陰性癥狀患者的發(fā)病機(jī)制并不相同。

例如，認(rèn)可度最高的多巴胺假說(shuō)顯示，陽(yáng)性癥狀是邊緣通路中多巴胺能神經(jīng)傳遞過(guò)度活躍的結(jié)果，而陰性癥狀、動(dòng)力喪失和認(rèn)知障礙則被認(rèn)為是由額葉和其他中腦邊緣結(jié)構(gòu)的低多巴胺能功能引起的�；疾�機(jī)制尚不明確，這使得對(duì)癥藥物研發(fā)面臨著極大的挑戰(zhàn)。

第二，臨床開(kāi)發(fā)難度極大。由于精神分裂癥陰性癥狀的不明顯，以及癥狀的多樣性等諸多因素，導(dǎo)致針對(duì)該疾病的臨床開(kāi)發(fā)難度極大。例如，由于患者的異質(zhì)性很大，最終效果無(wú)法有效評(píng)估；再比如，患者的發(fā)病時(shí)間可能不是持續(xù)的，只是在特定節(jié)點(diǎn)發(fā)作，這也導(dǎo)致很難評(píng)估藥物的長(zhǎng)期效果。

種種因素導(dǎo)致，精神分裂癥陰性癥狀的藥物研發(fā)，埋葬了太多充滿(mǎn)理想的淘金者。而這，也恰恰是CNS領(lǐng)域研發(fā)的一個(gè)縮影。

所以，是在穩(wěn)健前行中守護(hù)既有成果，還是在大膽突破中開(kāi)辟全新版圖，在CNS領(lǐng)域的抉擇，承載著企業(yè)對(duì)醫(yī)藥創(chuàng)新價(jià)值的深刻理解，更關(guān)乎當(dāng)下的風(fēng)險(xiǎn)權(quán)衡。

客觀存在的現(xiàn)實(shí)，注定了“分歧”注定不會(huì)消失。

       原文標(biāo)題 : 強(qiáng)生艾伯維的CNS分歧