一項(xiàng)新研究已鑒定出與阿爾茨海默�。ˋD）病理相關(guān)的早期生物標(biāo)志物及致病神經(jīng)元。

華大基因

6月25日

該研究由華大基因（BGI Genomics）智能醫(yī)學(xué)研究所（Institute of Intelligent Medical Research ，IIMR）科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)，于 6 月初發(fā)表于《蛋白質(zhì)與細(xì)胞》（Protein & Cell）雜志上。研究結(jié)果深化了對(duì)大腦時(shí)空變化的認(rèn)知，或可為未來 AD 的早期干預(yù)與預(yù)防策略提供指導(dǎo)。

研究于2025年6月10日發(fā)表在《Protein & Cell》（最新影響因子：12.8）雜志上

阿爾茨海默病是一種漸進(jìn)性腦部疾病，會(huì)逐步破壞記憶力、思維能力及日常功能。隨著病情惡化，特定類型的腦細(xì)胞（尤其是神經(jīng)元）會(huì)變得愈發(fā)脆弱，最終喪失正常功能。此前多數(shù)研究?jī)H對(duì)比了健康大腦與 AD 晚期病變大腦的差異。

在這項(xiàng)新研究中，研究人員分析了 AD 早期、中期和晚期共 1,663 個(gè)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組。分析聚焦于一個(gè)名為“EC-HPC環(huán)路”（包含內(nèi)嗅皮層和海馬體）的腦區(qū)，該區(qū)域在記憶功能中起關(guān)鍵作用，且已知是 AD 早期侵襲的目標(biāo)。

研究人員采用了 Smart-seq2 技術(shù)（一種高深度單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)），相比傳統(tǒng)方法可提供更精準(zhǔn)的細(xì)胞級(jí)遺傳數(shù)據(jù)。這一方法使其能夠檢測(cè)疾病不同階段（包括可見腦損傷出現(xiàn)前的早期階段）的細(xì)胞活動(dòng)細(xì)微變化。

能量代謝障礙早期發(fā)生

大腦耗能巨大，其細(xì)胞高度依賴線粒體（細(xì)胞內(nèi)類似“發(fā)電站”的微小結(jié)構(gòu)）供能。本研究發(fā)現(xiàn)，易感腦區(qū)的線粒體功能在疾病早期即出現(xiàn)障礙，甚至早于淀粉樣斑塊（AD標(biāo)志性病理特征之一）的沉積。

在疾病后期，線粒體活動(dòng)反而呈現(xiàn)增強(qiáng)趨勢(shì)。這可能是大腦對(duì)抗持續(xù)損傷的一種代償機(jī)制，但可能為時(shí)已晚，無法阻止神經(jīng)元死亡。

MEG3基因與早期神經(jīng)元損傷

MEG3 基因參與調(diào)控線粒體健康及能量代謝。其異常表達(dá)與線粒體功能障礙、ATP 生成減少及氧化應(yīng)激增加相關(guān)，這些變化均可導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。在阿爾茨海默�。ˋD）中，該基因呈現(xiàn)過度活躍狀態(tài)，尤其在疾病早期及內(nèi)嗅皮層中一類對(duì)記憶至關(guān)重要的星形神經(jīng)元內(nèi)。

研究表明，AD 早期 MEG3 水平顯著升高。MEG3 在 AD 早期異常高表達(dá)，可能通過抑制線粒體生物合成及能量代謝，進(jìn)而誘發(fā)星形神經(jīng)元死亡。

隨著疾病進(jìn)展及神經(jīng)元死亡，MEG3 水平逐漸下降。這一變化模式提示，MEG3 或可作為大腦早期病變的預(yù)警信號(hào)，針對(duì)該基因的干預(yù)或?yàn)樯窠?jīng)元保護(hù)提供新途徑，在損傷不可逆前實(shí)現(xiàn)保護(hù)。

神經(jīng)元呈現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞特征

最引人注目的發(fā)現(xiàn)之一是：特定腦區(qū)（如內(nèi)嗅皮層）中，高達(dá) 38% 的神經(jīng)元開始表達(dá)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）——該蛋白通常為星形膠質(zhì)細(xì)胞所特有。

星形膠質(zhì)細(xì)胞通過清除細(xì)胞碎片及支持神經(jīng)元健康來維持腦穩(wěn)態(tài)，但在 AD 中，其功能障礙常累及鄰近神經(jīng)元。本研究顯示，GFAP＋ 神經(jīng)元最早出現(xiàn)于 AD 海馬 CA3 區(qū)，并隨病理進(jìn)展數(shù)量逐漸增多，沿 EC-HPC 環(huán)路擴(kuò)散至內(nèi)嗅皮層。

這些神經(jīng)元不僅獲得星形膠質(zhì)細(xì)胞特征，還喪失了典型神經(jīng)元標(biāo)志物（如NeuN和Snap25），并開始表達(dá)干細(xì)胞樣基因�；�于上述發(fā)現(xiàn)，研究者提出 AD 病理的“膠質(zhì)屏障假說”：當(dāng)神經(jīng)元獲得膠質(zhì)細(xì)胞特性時(shí)，其原有身份及功能隨之喪失。這些異常神經(jīng)元可能無法建立正常連接，導(dǎo)致腦通信中斷并加劇記憶喪失。

GFAP+ 神經(jīng)元中斑塊誘導(dǎo)基因（PIG）的顯著激活，以及作者在偶發(fā)彌漫性類斑塊對(duì)照樣本中檢測(cè)到 GFAP+ 細(xì)胞，均表明 GFAP+ 神經(jīng)元與 AD 病理存在密切關(guān)聯(lián)。

指引潛在疾病追蹤研究

本研究揭示了 AD 的動(dòng)態(tài)發(fā)展路徑——從能量代謝與基因活動(dòng)的早期隱匿變化，到細(xì)胞死亡與記憶喪失的晚期階段。通過識(shí)別早期病變中呈現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞特征的神經(jīng)元，科學(xué)家獲得了追蹤 AD 進(jìn)展的新潛在標(biāo)志物。

更重要的是，這或?yàn)殚_發(fā)新型治療策略提供方向，例如：阻止神經(jīng)元身份丟失、糾正能量失衡或調(diào)控 MEG3 等基因表達(dá)。

阿爾茨海默病的發(fā)病可能遠(yuǎn)早于當(dāng)前認(rèn)知，其早期即存在腦細(xì)胞能量利用與通信方式的微妙而破壞性的改變。這些發(fā)現(xiàn)為研究者提供了早期干預(yù)的新線索，或許有朝一日，我們能在疾病奪走記憶與生命之前將其阻止。

創(chuàng)立于1999年的華大基因

參考文獻(xiàn)

Source：BGI Genomics

New study uncovers brain damage progression in Alzheimer's disease

Reference：

Yuting Ma, Juan Zhang, Hankui Liu, Dingfeng Li, Sicheng Guo, Jialuo Han, Lei Wang, Shaojun Yu, Xi Su, Yongchang Gao, Xiumei Lin, A san, Yushan Peng, Guibo Li, Hui Jiang, Wei Wang, Huanming Yang, Jian Wang, Shida Zhu, Lijian Zhao, Jianguo Zhang, Qiang Liu, Spatiotemporal characterization of disease-associated neurons in the entorhinal cortex-hippocampal circuit during AD progression, Protein & Cell, 2025;, pwaf042, https://doi.org/10.1093/procel/pwaf042

       原文標(biāo)題 : 新研究揭示阿爾茨海默病腦損傷進(jìn)展機(jī)制