細胞療法副作用CRS

CAR－T技術(shù)可以說是醫(yī)學(xué)界現(xiàn)在的一個寵兒，然而CAR－T也并非百利無害，當今進行CAR－T療法最要謹慎處理的就是細胞因子釋放綜合征（CRS），這是由于CAR－T細胞與腫瘤接觸后大量增殖并產(chǎn)生一系列細胞因子，形成細胞因子風(fēng)暴，對患者身體造成一系列損害的綜合征，嚴重可能直接危及病患生命。

自CAR－T技術(shù)興起以來，伴隨著不少對CRS進行研究，尋找處理CRS副作用的解決辦法。這里簡單介紹兩家在2018年在CRS研究上有成效的公司。

Cynata Therapeutics：誘導(dǎo)多能干細胞生成現(xiàn)成MSCs保護機體免受CRS

9月24日，Cynata Therapeutics公司發(fā)表報告，稱其在研的間充質(zhì)干細胞療法在早期的小鼠實驗中，已經(jīng)顯示出非常好的結(jié)果，讓小鼠緩解了在CAR－T過程中嚴重的CRS反應(yīng)。

Cynata Therapeutics是澳大利亞一家研究干細胞和再生醫(yī)療的生物公司，成立于2003年，于今年5月IPO上市融資520萬歐元。該公司開發(fā)了一種干細胞技術(shù)平臺Cymerus？，該平臺能夠?qū)⒍嗄芨杉毎�（iPSC）誘導(dǎo)成間充質(zhì)血管母細胞（MCAs），再由MCAs生產(chǎn)大量間充質(zhì)干細胞（MSCs），這種幾乎能由單個干細胞供體實現(xiàn)無限量生產(chǎn)，擺脫了需要尋找捐贈者新供體的限制。

間充質(zhì)干細胞（MSCs）是干細胞中一種重要組成，可被誘導(dǎo)成心肌細胞、神經(jīng)細胞等重要組織，是理想的修復(fù)機體衰老、損傷、病變的種子細胞。而Cynata的間充質(zhì)干細胞療法，將MSC注射到人CRS小鼠模型中，觀察不同變量（時間、環(huán)境、位置）下，小鼠體內(nèi)細胞因子的變化情況。

結(jié)果顯示通過靜脈注射，接受一劑量MSCs治療的小鼠在24小時后CRS癥狀改善最為明顯，MSCs可以保護小鼠免受CRS的影響，產(chǎn)生“持續(xù)和顯著的體溫降低”，并增加有益免疫活性的細胞標記物。

Cynata正計劃與細胞免疫療法的公司合作，將間充質(zhì)干細胞療法與CAR－T應(yīng)用一起，限制CRS，使CAR－T療法達到最佳的治療效果。

Eureka Therapeutics：開發(fā)TCR模擬抗體，用天然路徑降低CRS

11月21日，Eureka Therapeutics在《Cell Discovery》公布了其ARTEMIS？技術(shù)平臺進行CAR－T的臨床前研究數(shù)據(jù)，報告顯示，AbTCR－T細胞與現(xiàn)有的抗CD19 CAR－T細胞具有同樣的抗癌效力，尤其值得關(guān)注的是，AbTCR－T細胞處理后的實驗組炎癥細胞因子釋放顯著減少，大大降低CRS和神經(jīng)毒性（NT）風(fēng)險。

Eureka Therapeutics是美國一家專注細胞療法治療癌癥的生物公司，成立于2006年，迄今完成五輪融資，融資總額8390萬歐元。該公司有ARTEMIS？和E－ALPHA？兩個技術(shù)平臺，前者應(yīng)用天然T細胞與細胞內(nèi)在調(diào)節(jié)機制結(jié)合治療癌癥，后者是一個抗體開發(fā)平臺，包含超過1000億個克隆的獨特抗體序列。

之所以會發(fā)生CRS，是因為T細胞過于活躍。如果CAR－T在攻擊癌細胞時，T細胞異�；钴S就會產(chǎn)生過量細胞因子引發(fā)細胞因子風(fēng)暴，造成CRS。

而T細胞異�；钴S多是由于CAR－T細胞中抗體和共刺激信號被放在同一個結(jié)構(gòu)（CAR受體）中導(dǎo)致的，而Eureka Therapeutics研發(fā)的ARTEMIS受體則不再應(yīng)用抗體和共刺激信號的結(jié)合的形式，而是將抗原結(jié)合區(qū)域（Fab片段）工程化到γδTCR鏈的效應(yīng)結(jié)構(gòu)上，讓ARTEMIS受體與內(nèi)源性CD3鏈形成多聚T細胞信號復(fù)合物，利用TCR受體自然的激活和調(diào)節(jié)途徑來控制細胞因子的產(chǎn)生。

Eureka Therapeutics創(chuàng)始人兼CEO劉誠博士

Eureka Therapeutics創(chuàng)始人兼CEO劉誠博士表示，傳統(tǒng)認為CRS是CAR－T療法不可避免的副作用，但是我們的臨床試驗已經(jīng)證明，療效和CRS有可能脫鉤，帶來更安全的T細胞療法。同時表示，公司將TCR模擬抗體與T細胞療法結(jié)合，也會是未來治療實體瘤的有力工具。

細胞免疫療法應(yīng)用最廣的是在癌癥領(lǐng)域，通過clinicaltrials．gov數(shù)據(jù)分析，目前全球進行的臨床細胞免疫療法有1722例，其中1532例是用以治療各種癌癥，有399個臨床研究是明確應(yīng)用CAR－T技術(shù)進行試驗。

全球都在如火如荼進行細胞免疫療法研究，爭搶這一片藍海。相信在科技的推動和科研人員的不懈努力下，未來細胞療法攻克的不僅是血液瘤，實體瘤、艾滋病、自身免疫性疾病等等在未來都可以迎來新療法，讓技術(shù)改變生活，共同見證新技術(shù)的成長。