FDM技術的適用性：藥品生產

正如前面所提到的，與選擇性激光燒結、粉末床等3D打印技術相比，在打印給藥裝置方面，FDM是目前研究最多的技術。因為FDM打印機成本較低，操作方便，打印精度高，重現性好。MakerBot（美國）、Multirap M420（德國）和Prusa i3（捷克）是幾項研究中用到的打印機品牌，它們的過程變量，比如溫度、速度、填充率等，均與藥品生產變量有關。

盡管如此，對于此類制劑的應用，目前還沒有一種可行的商業(yè)模式。最近的一項研究指出，為了滿足藥品生產的需要，制藥公司必須對商用機器進行大量的改造。

（圖4：FDM 3D打印機）

在圖4中，a處的線軸帶有加熱融化后的載藥線狀材料，它通過導管連接到打印機上，之后經過齒輪系統(tǒng)到達設備的噴頭處。但有時候，在打印過程中，線軸上的原材料沒有得到很好的保護，這可能導致線軸的交叉污染。

為了解決這一問題，研究人員用一個封閉的隔層覆蓋整個線軸，并且持續(xù)加熱，以獲得更好的打印效果。儲存線狀材料的盒子可與3D打印機配套使用，防止材料受潮或受到灰塵污染。打印機外殼（圖4 b）也應進行密封，以防止污染物。

為了達到GMP（良好生產規(guī)范）的標準，所有與載藥線狀材料直接接觸的打印機部件，如噴頭，都應用易于清洗的惰性材料制成。因此，不銹鋼是最合適的材料。與熱熔擠出機類似，如果要清除機器中的殘留物，使用清潔型聚合物可能比使用溶劑和化學產品（如水和肥皂）的效率更高。此外，FDM打印機的機械部件，如電機（圖4 f），也需要完全封閉，以防止?jié)櫥�油溢出�?/p>

FDM打印機的熱處理會影響藥物穩(wěn)定性，這一風險不容忽視。事實上，在這種技術的初步應用中，研究人員已經注意到了熱敏藥物的穩(wěn)定性問題。他們利用玻璃化轉變溫度較低的聚合物或增塑劑，來降低噴頭溫度。因此，藥物應用的一個重點在于，需要對加熱器的溫度進行更精確和敏感的控制（圖4 g）。溫度過高可能改變聚合物的粘彈性以及藥物的釋放特性，最終影響產品的穩(wěn)定性。

另一個操作上的問題在于噴頭尺寸不夠靈活（圖4 d），因為商用線狀材料的標準直徑為1．75 mm。然而，在制藥過程中，由于其具有粘彈性，大量的聚合物材料經過處理后，直徑會不統(tǒng)一。在這種情況下，就需要選擇帶有可調噴頭的打印機。

此外，帶有多個噴頭的FDM打印機可以進行批量打印，從而縮短制作時間。甚至可以連接多個接口，在無需更換原材料的情況下繼續(xù)打印。目前有一些符合以上需求的商用打印機，如Stacker S4（美國），這是一款能夠同時進行四項任務的多噴頭3D打印機。此外還有Rova3D（加拿大），它有0．2 mm、0．35 mm、0．5 mm、0．7 mm、1．0 mm直徑的噴頭，可以同時進行五項任務。

為了提升 3D打印機的性能和自動化程度，技術人員需要使用與打印機配套的活塞或注射器，在打印機支架上填充含有藥物成分的液體或半固體。例如，泊洛沙姆等熱凝膠材料可以調節(jié)藥物的釋放特性。美國的Hyrel 3D公司就設計了一套含有不同打印機噴頭的產品。將噴頭組裝到打印機上，就可以對不同材料進行加工，例如，用于FDM線狀材料的熱噴嘴、用于糊料和樹脂的冷熱噴頭以及用于液體和凝膠的冷噴嘴。

用來控制打印機的軟件（圖4 h）可以接收醫(yī)生的電子處方，并推薦最合適的打印條件。而技術人員會根據原材料制造商的要求，提供其他更復雜的信息，如噴嘴尺寸、平臺溫度、速度、層高和填充率等。相關人員經過培訓，應具備操作機器的能力。在設計產品形狀時，應預先從數據庫中進行選擇，從而節(jié)省時間。

生產一體化：制藥公司與藥店通力合作，完善產業(yè)鏈

目前，來自世界各地的幾十個研究小組正在快速開發(fā)FDM 3D打印技術，用于制造不同的給藥裝置。然而，考慮到已有的擠壓技術，只有制藥公司和藥店通力合作，形成互補生產鏈，才能開拓新市場，使這項技術真正具有商業(yè)可行性。

（圖5：線狀材料的工業(yè)生產和個性化藥物的打印）

制藥業(yè)：利用熱熔擠出技術生產線狀材料

利用熱熔擠出（HME）技術可制成供3D打印的含藥聚合物線材。整個生產過程主要有三步（圖5）：首先，將所有相關物料充分混合，然后通過熱熔擠出機加熱擠出，最后，將該聚合物線材裝入線軸中。這種中間產品應該進行密封包裝，以防止變質，直到它被送達藥房。

在最初階段，生產原材料的制藥公司應根據所選藥物和所需的藥物釋放特性，來研發(fā)產品。此時，藥物配方以及熱熔擠出過程的設計都應遵循以下規(guī)則：質量源于設計。

近年來，研究人員開始注意HME在藥劑領域的應用。通過對熱學和流變學的研究，他們確定了不同部件之間的相容性，以及對熱熔擠出技術和3D打印的適用性。之后，研究人員對相關產品的穩(wěn)定性進行試驗，以確定其保質期。他們還用具有一定增溶特性（溶解快慢、酸堿度等）的聚合物，來生產線狀材料，以改變藥物的釋放特性。

線狀材料的直徑對3D打印過程來說至關重要。如果尺寸不合適，可能會導致擠出物堵塞或進料速率降低。一些吸濕性強的聚合物會導致直徑增大，影響原材料順利通過打印機。此外，加熱過程也會對直徑造成影響，所以在某些情況下，需要將帶有冷卻系統(tǒng)的外部皮帶輪連接到擠出機。

常規(guī)的質量控制測試內容包括尺寸、流變特性、拉伸強度、熱行為和藥物成分等。此外，應用溶解裝置或Franz擴散池來評估藥物的釋放特性。

數字藥房：利用FDM技術打印個性化藥物

目前，一些藥店已經配備了必要的基礎設施，來制造3D打印的給藥裝置。事實上，FDM型3D打印機是最合適的，因為它不需要進行重大的調整。在從事復方的藥店里，制藥設備可設置在固體和液體制備室的工作臺上，因為它需要通電才能工作。

在控制室，通過一臺或多臺配備必要接口的計算機，打印機可以聯(lián)網。醫(yī)生遠程發(fā)送處方，經藥房管理部門授權后，藥劑師會對其進行修改，然后送至可用的打印機進行打印。因此，通過購買打印機和相關軟件，以及對人員進行培訓，常規(guī)的藥店可以變身為數字藥房。

（圖6：配備有FDM 3D打印機的數字藥房）

制藥過程主要分三步（圖5）：首先，根據原材料制造商提供的信息和處方，技術人員使用打印機軟件設置相關參數，如填充率、速度、分辨率、溫度等。此外，還需要從數據庫中選擇合適的給藥裝置形狀。FDM型打印機必須與原材料的規(guī)格兼容，這樣中間產品才能符合流程規(guī)范。

第二步包括線軸的連接和打印工作。在打印過程中，為了避免線軸的浪費和暴露，應選擇數量合適的原材料，并將其轉移到較小的線軸上。而剩下的線狀材料應用真空裝置進行密封。正如前文所提到的，FDM 3D打印機可以根據患者的特定需求，生產個性化藥物。

在第三階段，按照相關規(guī)定，技術人員會對生產的給藥裝置進行包裝，然后交給接待室的患者。在使用不同材料再次打印之前，必須對打印機進行清理。

除了選擇具有調節(jié)作用的聚合物外，還可以通過調整打印參數（如填充率、填充形狀或打印速度）來控制藥物的釋放特性。在劑型不變的情況下，可以選擇不同的線狀材料，以獲取所需的結構。比如，加拿大Mosaic Manufacturing公司推出了3D打印設備——Palette2，它可以根據需要構建的3D結構，將不同的線狀材料組合在一起。

成品藥的質量控制應與目前固體制劑的質量控制相同，包括對平均質量和感官特征進行測試。由于3D打印過程的自動化程度高，生產環(huán)節(jié)少，人為失誤的風險較低，所以它能有效保證產品的安全性。對于給藥裝置的其他特性，如硬度、易碎性、藥物成分和藥物釋放特性，可在試驗過程中進行驗證，或者根據各國監(jiān)管要求進行抽樣調查。

相關研究顯示，配制藥物的藥房出現失誤，如稱重錯誤，會導致患者中毒的情況，而3D打印技術可以很好地解決這一問題。此外，對于三維結構的質量控制，有以下幾種分析方法：一是使用可以分析成批產品的工具，例如近紅外光譜法，在藥物成分測定中，它的靈敏度可以與色譜法相當；以及太赫茲成像技術，它可以在幾毫秒內進行深度掃描，然后提供產品的微觀結構信息。這些新的分析方法可以有效保證3D打印藥物的安全性。

專利保護和監(jiān)管要求：前景樂觀，但也需審慎

在過去的幾年里，醫(yī)療產品的3D打印得到了全世界的關注，特別是顱骨植入物、人工膝關節(jié)和脊柱假體等定制產品。這些產品都按照現行的FDA法規(guī)進行銷售。2017年，FDA發(fā)布了針對醫(yī)療制造商的3D打印草案指南，除此之外，目前還沒有關于其他產品3D打印的監(jiān)管規(guī)定。

2015年，FDA批準了首款3D打印藥物Spritam？（左乙拉西坦）。這一技術進步使人們開始關注3D打印給藥裝置。然而，盡管該領域發(fā)展迅速，但仍有一些法律和監(jiān)管上的問題需要解決。

Spritam是一種治療癲癇的速溶片，經現有法規(guī)批準可用于大規(guī)模工業(yè)生產。其設計使得大劑量的活性成分（1000 mg左乙拉西坦）能夠快速溶解。與壓片等其他技術相比，3D打印可以解決產品形狀設計等問題，促進制藥行業(yè)的發(fā)展，比如定制配方、設計多效藥丸“polypills”和小批量生產孤兒藥等。

在過去的十年中，許多3D打印技術不再是少數人的專利，這使得公眾和制藥公司能夠更好地使用3D打印設備。在申請專利的過程中，考慮到3D打印藥物的知識產權，它應該被認證為創(chuàng)新工藝或產品。專利權人對其產品或工藝享有專利權，直至專利權有效期滿；同時，未經專利權人許可，任何單位或者個人不得使用、制造、銷售專利產品。

但是，根據一些國家（如英國和巴西）的知識產權法，專業(yè)醫(yī)師為特定患者開具臨時處方不屬于侵權行為。與美國和歐洲不同的是，在巴西，從事復方的藥房大約有16000家，只占市場的一小部分，它們每年會處理超過6000萬個處方。如果這類藥店對大型制藥公司不會造成威脅，那么數字化藥房的技術飛躍可能會改變全球市場格局。

然而，這也可能引發(fā)嚴重的法律糾紛。其他已經獲得專利的技術可以重新找回優(yōu)勢，這并不是因為新技術存在缺點，而是出于經濟上的原因。例如，使用離子導入或超聲導入的微針、促進藥物釋放的貼片等。

眾所周知，制藥行業(yè)通過擴大已有技術的適用范圍來進行風險管理，而不是接受新產品。然而，這兩者的區(qū)別在于需求鏈不同。這一差異不是來自負責產品設計和推廣的制藥公司，而是來自患者或醫(yī)務人員。他們會對從事復方的小型藥店提出要求，最終這一要求會被反饋到提供原材料的制造商那里。

隨著這一領域的相關研究越來越多，以及藥店開始對新技術進行小規(guī)模投資，制藥行業(yè)可能會被迫對這些需求作出反應。因此，以上提到的風險最終會降低，前景也會更加樂觀。

作為一種通用技術，FDM 3D打印技術廣泛應用于生產多種給藥裝置。目前，來自世界各地的相關團隊正在研究生產過程中的細微差別。盡管迄今為止已經取得了巨大進展，但還是有必要制定切實可行的計劃，來改善這些產品的性能。

不可否認的是，3D打印在開發(fā)個性化藥物方面擁有巨大潛力。然而，技術仍然是實際應用的基礎。一套可行的生產流程需要制藥公司（大規(guī)模生產原材料）和數字藥房（根據患者的特定處方打印藥物）的共同參與。此外，監(jiān)管機構和專利代理機構應與制藥公司合作，共同開辟3D打印藥物的新市場。