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治療：實現(xiàn)動態(tài)監(jiān)測、個體化醫(yī)療

傳統(tǒng)的腫瘤治療方案是通過外科手術切除病灶組織，并利用病理切片分析腫瘤細胞的分型，以此選擇靶向化療藥物。這種方案的痛點在于用藥過程中無法實時監(jiān)控腫瘤的基因突變情況，在腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性時，無法及時根據(jù)患者個體情況更換藥物。

液體活檢技術在腫瘤治療環(huán)節(jié)的應用包括指導醫(yī)生臨床用藥，通過檢測CTC、ctDNA、外泌體獲取腫瘤相關信息，指導選擇合適的靶向藥物進行后續(xù)治療；靶向藥物伴隨診斷，通過液體活檢技術獲取腫瘤發(fā)展情況，選擇對應的靶向治療藥物；動態(tài)療效監(jiān)測，液體活檢技術可以反復取樣檢測，跟蹤腫瘤發(fā)展情況，評估靶向藥物之治療效果，指導后續(xù)治療開展。

其中，華大基因研發(fā)了華翡冉？－肺癌組織靶向藥物基因檢測、華翡悅？－無創(chuàng)肺癌ctDNA靶向藥物基因檢測，基于腫瘤組織樣本、外周血樣本，檢測目前與肺癌關系明確的20／12個基因，解讀33／28種靶向藥物，分析肺癌患者基因變異與藥物之間的關系，協(xié)助醫(yī)生和患者選擇有效安全的藥物；燃石醫(yī)學旗下朗克通過檢測與非小細胞肺癌治療相關基因，為肺癌患者提供針對性的靶向用藥指導。

動脈網(wǎng)對多家涉足腫瘤治療環(huán)節(jié)的液體活檢企業(yè)進行了研究，發(fā)現(xiàn)肺癌、結直腸癌、乳腺癌是多數(shù)企業(yè)的研究重點。這與我國的腫瘤發(fā)病情況有著密不可分的關系，肺癌、結直腸癌、乳腺癌都是我國高發(fā)癌種，尤其是肺癌，發(fā)病率在我國各個癌癥中居于首位，2015年發(fā)病率為20．03％。除此之外，醫(yī)學界對于這幾個癌種的相關研究也較為成熟，例如，NCCN指南已經(jīng)明確與非小細胞肺癌治療的8個相關基因，這為企業(yè)研發(fā)相關液體活檢產(chǎn)品提供了便利。

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預后：先于影像學檢測，及早發(fā)現(xiàn)復發(fā)風險

很多腫瘤都有術后復發(fā)的情況，尤其術后三年是復發(fā)高峰期。如果能夠?qū)�復發(fā)風險進行及時預警，并及時干預能夠有效延長患者的生命。此前，臨床上通過影像學的方法進行定期檢查等，但由于敏感度和特異性有限，很難早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)風險。液體活檢技術在微小殘留病灶和腫瘤復發(fā)監(jiān)測領域具有明顯優(yōu)勢，有望幫助早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)風險，提高患者預后。

不同癌種血液中的ctDNA、CTC含量不同，能夠監(jiān)測到的時間也不同。目前術后復發(fā)監(jiān)測辦法是針對不同的癌種，專門設計與之最相關的基因的panel，在手術前或者診斷時收集患者組織樣本、血液樣本做參照，采集術后血進行實時監(jiān)控，然后通過大規(guī)模臨床驗證。

目前，涉及腫瘤預后環(huán)節(jié)的企業(yè)包括優(yōu)迅醫(yī)學和泛生子。優(yōu)迅醫(yī)學研發(fā)的優(yōu)旭？循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測基于新一代高通量測序平臺，采用自主研發(fā)的ESRiT技術檢測腫瘤患者血液中ctDNA變異信息，測序覆蓋深度可達到10000X，可實現(xiàn)復發(fā)監(jiān)測；泛生子的肺癌180基因檢測（組織版／血液版）基于先進的靶向捕獲技術和NGS測序平臺，高質(zhì)量檢測180個肺癌相關基因，可為臨床的預后評估及復發(fā)監(jiān)控提供高質(zhì)量的參考信息。

審批政策分為兩大類

動脈網(wǎng)對獲得CFDA批準的國產(chǎn)液體活檢產(chǎn)品進行了不完整統(tǒng)計（主要統(tǒng)計處于產(chǎn)業(yè)鏈中游的液體活檢產(chǎn)品）。從表中可以看出，獲批的液體活檢產(chǎn)品的檢測對象主要集中在CTC和ctDNA，動脈網(wǎng)尚未統(tǒng)計到有以外泌體為檢測對象的液體活檢產(chǎn)品獲批。近幾年，關注外泌體的研究逐漸火熱，其在腫瘤診療方面的應用潛力逐步被挖掘，可以預見以外泌體為檢測對象的液體活檢產(chǎn)品有望在近些年獲批。

腫瘤液體活檢產(chǎn)品的審批政策可以分為兩類，一類是產(chǎn)品類，遵循三類體外診斷試劑的審批規(guī)則，向醫(yī)院和機構出售產(chǎn)品。國家藥監(jiān)局對三類醫(yī)療器械的安全性和有效性有著嚴格的標準，審批難度大。值得注意的是，我國的液體活檢產(chǎn)品在審批方面已經(jīng)實現(xiàn)了不少零的突破。例如，格諾生物的葉酸受體陽性CTC檢測試劑盒是全球首個肺癌CTC檢測試劑盒；艾德生物研發(fā)的Super－ARMS？EGFR基因突變檢測試劑盒是我國首個以伴隨診斷試劑標準獲批上市的ctDNA檢測試劑盒。

另一類是服務類，遵循的是臨檢中心的資質(zhì)審批規(guī)則。液體活檢企業(yè)可以將產(chǎn)業(yè)鏈延伸至下游，自主或合作設立第三方實驗室，獲得資質(zhì)后提供檢測服務。

據(jù)了解，現(xiàn)在大部分企業(yè)都是兩種模式相結合，一方面積極尋求通過CFDA的批準，將產(chǎn)品售往醫(yī)院和機構，另一方面開設第三方獨立醫(yī)學實驗室向腫瘤患者提供個體化醫(yī)療相關檢測技術服務。

液體活檢需實現(xiàn)技術突破、降低成本

液體活檢技術在腫瘤診斷和治療全周期都有非常廣闊的應用前景，但該技術在我國仍處于研發(fā)和應用的早期階段，尚未成功取代傳統(tǒng)的腫瘤診療技術，只能作為重要的補充診斷技術，應用在非小細胞肺癌、乳腺癌、結直腸癌等常見腫瘤的診療過程中。

動脈網(wǎng)認為，液體活檢技術腫瘤早篩市場潛力最大，但目前的應用大都集中在腫瘤市場中后端，也就是腫瘤治療和預后，在早篩早診方面的應用還不夠成熟。

另外，受技術局限、經(jīng)濟效益低等因素的阻礙，液體活檢技術還未能在腫瘤診療過程中大范圍普及，還需要進一步發(fā)展。

從技術層面來看，用于液體活檢的技術主要包括免疫捕獲、二代測序、微流控等，這些技術本身還存在一定局限性，還需要在靈敏度、特異性、穩(wěn)定性、準確性等方面加以改進。除此之外，還需要完善單細胞測序技術和培養(yǎng)鑒定技術等，推動液體活檢在臨床的應用。

從經(jīng)濟效益層面來看，現(xiàn)在由于專利保護、深度測序等導致檢測成本居高不下，也限制了液體活檢在臨床上的開展，未來，隨著測序成本降低，以及試劑耗材國產(chǎn)化，價格有望進一步降低。

針對成本高的問題，專家認為有三個解決方案，一是更明確的分子靶標，二是自動化平臺的大規(guī)模應用，三是核心原材料國產(chǎn)化。針對技術局限性問題，則需要給行業(yè)充分的成長時間。

我們有理由相信，隨著成本的降低、腫瘤細胞捕獲等技術的提高，液體活檢能夠在腫瘤診療領域大放異彩。

特別鳴謝基準醫(yī)療CEO范建兵、金橡醫(yī)學創(chuàng)始人曹善柏對本文提供的支持

本文參考資料：

液體活檢在臨床腫瘤診療中的應用及挑戰(zhàn)

廣證恒生，《開啟腫瘤早篩新紀元，液體活檢蓄勢待發(fā)》

液體活檢的監(jiān)管政策、商業(yè)模式和產(chǎn)業(yè)鏈

液體活檢在腫瘤臨床精準診斷和預后判斷中的應用

液體活檢技術臨床應用進展：CTC，ctDNA和外泌體檢測