由約翰·霍普金斯大學(xué)布隆伯格公共衛(wèi)生學(xué)院（Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health）研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究顯示，失智癥（通常由阿爾茨海默病引起）的發(fā)展與血液中數(shù)十種蛋白質(zhì)的異常水平有關(guān)，這種異常水平最多可提前五年出現(xiàn)。以前，人們不知道這些蛋白質(zhì)中的大多數(shù)與失智癥有關(guān)，這為預(yù)防治療提供了新的靶點(diǎn)。

約翰·霍普金斯大學(xué)布隆伯格公共衛(wèi)生學(xué)院5月17日消息

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)是基于對(duì)一萬(wàn)多名中老年人的血液樣本的新分析，這些樣本是幾十年前作為一項(xiàng)正在進(jìn)行的研究的一部分，在大規(guī)模研究中采集和存儲(chǔ)的。研究人員認(rèn)為，血液中38種蛋白質(zhì)的異常水平與五年內(nèi)罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)。在這38種蛋白質(zhì)中，16種似乎能提前20年預(yù)測(cè)患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。

雖然大多數(shù)這些風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)可能只是導(dǎo)致阿爾茨海默病的緩慢疾病過程的附帶產(chǎn)物，但分析指出，SVEP1蛋白的高水平可能是該疾病過程的原因之一。

這項(xiàng)研究近日發(fā)表在《自然－老齡化》（Nature Aging）雜志上。

研究于2021年5月14日發(fā)表在《自然》雜志最新子刊《Nature Aging》上

“這是迄今為止同類研究中最全面的分析，它揭示了與阿爾茨海默病有關(guān)的多種生物途徑，”該研究的資深作者Josef Coresh說，他是布隆伯格學(xué)院流行病學(xué)系George W． Comstock教授�！拔覀儼l(fā)現(xiàn)的這些蛋白質(zhì)中，有些只是疾病可能發(fā)生的指示器，但有一部分可能是因果相關(guān)的，這是令人興奮的，因?yàn)樗�提高了未�?lái)治療以這些蛋白質(zhì)為靶點(diǎn)的可能性。”

據(jù)估計(jì)，超過600萬(wàn)美國(guó)人患有阿爾茨海默病，這是最常見的失智癥類型，是一種導(dǎo)致認(rèn)知和身體功能喪失的不可逆轉(zhuǎn)的致命疾病。盡管進(jìn)行了幾十年的深入研究，但目前還沒有能夠減緩疾病進(jìn)程的治療方法，更不用說停止或逆轉(zhuǎn)它了�？茖W(xué)家普遍認(rèn)為，治療阿爾茨海默病的最佳時(shí)機(jī)是在失智癥狀出現(xiàn)之前。

在失智癥出現(xiàn)之前，人們對(duì)阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估主要集中在阿爾茨海默病大腦病理的兩個(gè)最明顯的特征上：β－淀粉樣蛋白（即斑塊）的團(tuán)塊和tau蛋白的纏結(jié)�？茖W(xué)家已經(jīng)證明，斑塊的大腦成像，以及血液或腦脊液中β－淀粉樣蛋白或tau蛋白的水平，在提前幾年預(yù)測(cè)阿爾茨海默病方面具有一定的價(jià)值。

但人類的細(xì)胞和血液中有成千上萬(wàn)種不同的蛋白質(zhì)，通過一個(gè)單一的、小的血液樣本來(lái)測(cè)量其中許多蛋白質(zhì)的技術(shù)近年來(lái)已經(jīng)取得了進(jìn)步。使用這種技術(shù)進(jìn)行的更全面的分析是否能揭示阿爾茨海默病的其他征兆？這就是Coresh和他的同事們?cè)谶@項(xiàng)新研究中試圖回答的問題。

研究者初步分析了采集的血液樣本，這些血液樣本來(lái)自2011年至2013年參與社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)（Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC）研究的4，800多個(gè)中老年參與者，ARIC是一項(xiàng)與心臟病相關(guān)的危險(xiǎn)因素和預(yù)后的大型流行病學(xué)研究， 自1985年以來(lái)在美國(guó)四個(gè)社區(qū)中進(jìn)行。與一家名為SomaLogic的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)公司合作的研究人員使用了他們最近開發(fā)的SomaScan技術(shù)，記錄了存儲(chǔ)的ARIC樣本中近5，000種不同蛋白質(zhì)的水平。

研究人員分析了結(jié)果，發(fā)現(xiàn)38種蛋白質(zhì)的異常水平與采血后的五年內(nèi)患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。

然后，他們使用SomaScan測(cè)量了11，000多個(gè)血液樣本中的蛋白質(zhì)水平，這些血液樣本是在1993－ 1995年期間從ARIC參與者中提取的，年齡要小得多。他們發(fā)現(xiàn)，從那次抽血到2011年至2013年的隨訪臨床評(píng)估的近20年間，38種之前確定的蛋白質(zhì)中有16種的異常水平與阿爾茨海默病的發(fā)展有關(guān)。

為了在不同的患者群體中驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們回顧了2002年至2006年在冰島進(jìn)行的一項(xiàng)研究中采集的血液樣本的SomaScan結(jié)果。該研究分析了蛋白質(zhì)，包括在ARIC分析中確定的16種蛋白質(zhì)中的13種。在這13種蛋白質(zhì)中，有6種在大約10年的隨訪期間再次發(fā)現(xiàn)與阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

在進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)分析中，研究人員將鑒定出的蛋白質(zhì)與過去有關(guān)阿爾茨海默病基因聯(lián)系的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較。這一對(duì)比強(qiáng)烈表明，其中一種被識(shí)別的蛋白質(zhì)SVEP1不僅是阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的附帶標(biāo)記，而且與引發(fā)或推動(dòng)該疾病有關(guān)。

SVEP1是一種蛋白質(zhì)，它的正常功能仍然有些神秘，盡管在今年早些時(shí)候發(fā)表的一項(xiàng)研究中，它與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，動(dòng)脈粥樣硬化是心臟病發(fā)作和中風(fēng)的基礎(chǔ)。

在這項(xiàng)新研究中，其他與阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的蛋白質(zhì)包括幾種關(guān)鍵的免疫蛋白，這與幾十年來(lái)有關(guān)阿爾茨海默病與大腦中異常強(qiáng)烈的免疫活動(dòng)有關(guān)的發(fā)現(xiàn)是一致的。

研究人員計(jì)劃繼續(xù)使用SomaScan等技術(shù)分析長(zhǎng)期研究中儲(chǔ)存的血液樣本中的蛋白質(zhì)，以確定可能引發(fā)阿爾茨海默病的途徑，這是一種為阿爾茨海默病治療提供新方法的潛在策略。

科學(xué)家們也一直在研究ARIC樣本中的蛋白質(zhì)水平與其他疾病的關(guān)系，比如大腦、心臟和腎臟的血管相關(guān)疾病。

第一作者Keenan Walker博士在約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院和布隆伯格學(xué)院韋爾奇預(yù)防、流行病學(xué)和臨床研究中心工作時(shí)，研究了這個(gè)分析。他目前是美國(guó)國(guó)家老齡化研究所內(nèi)部研究項(xiàng)目的一名研究員。

參考文獻(xiàn)

Source：Johns Hopkins University Bloomberg School of Public Health

Researchers Identify Proteins That Predict Future Dementia， Alzheimer＇s Risk

Reference：

Walker， K．A．， Chen， J．， Zhang， J． et al． Large－scale plasma proteomic analysis identifies proteins and pathways associated with dementia risk． Nat Aging 1， 473–489 （2021）．