基因組和蛋白組學的技術(shù)突破不斷驅(qū)動腫瘤生物學向前發(fā)展，癌癥的前瞻性分子特征使醫(yī)生能夠?qū)崟r確定每個患者腫瘤的基因組變化，并能夠根據(jù)這些詳細的數(shù)據(jù)選擇個性化的治療方案。雖然目前只有少數(shù)患者受益于精準靶向治療，但隨著該領(lǐng)域的進展，這一群體將繼續(xù)增長。

精準腫瘤學的范圍正在迅速擴大，以解決以前無法克服的靶標和罕見的基因組驅(qū)動因素，同時，以前未被認識到的生物和治療的復雜性也正在出現(xiàn)。如何進一步擴大基因組驅(qū)動腫瘤學的益處，包括提出改進藥物設(shè)計的策略，更細致的患者選擇，以及設(shè)計下一代基因組驅(qū)動的臨床試驗，將有助于加速我們對腫瘤生物學的理解，并持續(xù)改善患者預后。

優(yōu)化藥物開發(fā)

目前，基于精準腫瘤學的新一代療法有助于闡明最佳分子靶向藥物的許多關(guān)鍵特性。其中最重要的因素包括治療指數(shù)、靶向選擇性和耐藥性。

治療指數(shù)

一個良好的治療窗口以允許最佳劑量，是治療成功的關(guān)鍵。治療指數(shù)是藥物選擇性、靶點特征和脫靶毒性綜合考量的結(jié)果。

例如，EGFR抑制劑的治療窗口因靶向激活突變與野生型EGFR的選擇性不同而有所不同。許多對一代和第二代EGFR抑制劑（如erlotinib、gefitinib和afatinib）反應(yīng)良好的患者，都有L858R突變和外顯子19缺失，這些缺失增加了受體二聚并降低ATP結(jié)合，與野生型EGFR相比，抑制劑的親和力增強。

相比之下，這些藥物在EGFR外顯子20插入中具有較差的治療指數(shù)，因為對外顯子20突變體的抑制作用不如對野生型EGFR的抑制，限制了這類藥物的耐受性。

靶標選擇性

針對靶標的選擇性可以降低脫靶毒性，并允許更有效的藥物活性，從而提高療效。

例如，在約2％的肺腺癌和高達20％的甲狀腺乳頭狀癌中發(fā)現(xiàn)活化RET改變，而多重激酶抑制劑（MKI）會有一定程度的RET抑制，如lenvatinib、vandetanib、cabozatinib和ponatinib，在RET突變的腫瘤中表現(xiàn)出有限的臨床活性。然而，所有這些藥物都表現(xiàn)出更強的非靶向抑制作用，典型的是VEGFR（KDR），這決定了它們的劑量限制毒性，從而無法達到最大的RET阻斷。

相反，選擇性RET抑制劑，包括selpercatinib（LOXO－292）和pralsetinib（BLU－667），已經(jīng)被開發(fā)出來，允許有效和持續(xù)的靶向抑制，與MKIs相比，已證明具有顯著的療效和良好的安全性。

所以，對單個癌癥的基因組驅(qū)動因素的進一步了解，加上結(jié)構(gòu)生物學的進展，使得能夠開發(fā)出合理的、適合于特定目的的藥物，這種選擇性抑制劑的產(chǎn)生對于優(yōu)化耐受性和最大化治療效果至關(guān)重要。

耐藥性

在設(shè)計藥物時，應(yīng)考慮原發(fā)性和獲得性耐藥的潛在機制。考慮因素包括由藥物滲透性引起的耐藥性以及繼發(fā)于分子改變的耐藥性。

對于腦轉(zhuǎn)移常見的癌癥，包括NSCLC、乳腺癌和黑色素瘤，確保針對這些癌癥關(guān)鍵基因組改變的藥物具有足夠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）滲透性已成為一個關(guān)鍵設(shè)計參數(shù)。雖然第一代ALK抑制劑crizotinib可實現(xiàn)高初始全身疾病控制率，但腦部滲透性差導致多達60％的患者在接受治療時出現(xiàn)CNS進展。對新一代ALK抑制劑的前瞻性評估表明，大腦內(nèi)的疾病控制顯著改善，最終有助于提高無進展生存率和總生存率。

除了由藥物滲透性決定的耐藥性外，藥物開發(fā)越來越多地考慮到靶向獲得性耐藥性的預測機制。例如，連續(xù)幾代的ALK抑制劑被專門設(shè)計針對突變來維持結(jié)合效力。

藥物開發(fā)的新領(lǐng)域

異構(gòu)體和突變選擇性抑制劑

認識到更多的選擇性治療往往具有更好的療效和耐受性，一些策略被用來更具體和直接地抑制致癌驅(qū)動因素，包括開發(fā)異構(gòu)體和突變選擇性抑制劑。

例如，PI3K途徑是癌癥中最常見的突變途徑之一，但早期用pan－PI3K抑制劑僅顯示出有限的療效。相比之下，亞型選擇性PI3K抑制劑相對于pan－PI3K和雙PI3K／mTOR抑制劑顯示出更好的療效。此外，異構(gòu)體特異性抑制劑可將歸因于“脫靶”異構(gòu)體的毒性降至最低。