一項(xiàng)新研究指出,小膠質(zhì)細(xì)胞(大腦中的關(guān)鍵免疫細(xì)胞)是阿爾茨海默病模型雄性小鼠腸道微生物組和β-淀粉樣蛋白沉積之間關(guān)系的關(guān)鍵介質(zhì)。

芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)中心12月2日消息

芝加哥大學(xué)(University of Chicago)近日發(fā)表在《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》(Journal of Experimental Medicine)上的研究[1]結(jié)果表明,大腦的免疫細(xì)胞及其與腸道微生物的聯(lián)系可能是預(yù)防和治療人類(lèi)失智癥患者的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

研究于2021年12月2日發(fā)表在《Journal of Experimental Medicine》(最新影響因子:14．307)雜志上

該研究建立在先前的研究[2]基礎(chǔ)上,先前的研究表明,在生命早期使用抗生素治療引起的腸道微生物群紊亂,可以減少雄性而非雌性小鼠的阿爾茨海默病 (AD) 的一些標(biāo)志性體征。

先前的研究于2017年9月5日發(fā)表在《Scientific Reports》(最新影響因子:4．375)雜志上

“我們過(guò)去的研究表明,如果你在小鼠出生后不久就開(kāi)始給它們注射抗生素,你會(huì)看到這種阿爾茨海默病的特定模型的雄性小鼠β-淀粉樣蛋白沉積的減少,”資深作者Sangram Sisodia 博士說(shuō),他是Thomas a ． Reynolds Sr． 神經(jīng)生物學(xué)教授,“與此同時(shí),在過(guò)去,我們研究了大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的生物學(xué),并發(fā)現(xiàn)在雄性小鼠中,在基因表達(dá)和細(xì)胞形態(tài)上有顯著變化。在這項(xiàng)研究中,我們決定在這種范式的背景下專(zhuān)門(mén)研究小膠質(zhì)細(xì)胞。”

該研究使用APPPS1-21小鼠進(jìn)行,這是一種流行的AD遺傳模型。這些小鼠發(fā)展出與AD相關(guān)的病理,包括被認(rèn)為在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮中心作用的淀粉樣斑塊。與過(guò)去的研究相反,這項(xiàng)新的研究只需要在小鼠生命早期用抗生素治療一周。即使治療時(shí)間很短,研究人員發(fā)現(xiàn)雄性小鼠在9周大時(shí)大腦中的β-淀粉樣蛋白水平顯著降低。重要的是,雌性小鼠沒(méi)有表現(xiàn)出這樣的差異。

此外,由 Sisodia 實(shí)驗(yàn)室博士后 Hemraj Dodiya 博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)使用抗生素治療的雄性小鼠進(jìn)行每日糞菌移植(fecal microbiota transplantation ,FMT),確定淀粉樣斑塊的減少與腸道微生物組的變化直接相關(guān)。用 FMT 恢復(fù)抗生素前微生物群完全恢復(fù)了β-淀粉樣斑塊——就好像小鼠從未接觸過(guò)抗生素一樣。更重要的是,在接受抗生素治療的雄性小鼠中,表面上“神經(jīng)保護(hù)”的小膠質(zhì)細(xì)胞變成了帶有 FMT 的“神經(jīng)退化”型小膠質(zhì)細(xì)胞,就好像它們從未接觸過(guò)抗生素一樣。

患有阿爾茨海默病的雄性小鼠大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞具有“神經(jīng)退行性”表征,并與大腦中的淀粉樣斑塊有關(guān)(左),而在生命早期用抗生素治療小鼠可導(dǎo)致“神經(jīng)保護(hù)性”的小膠質(zhì)細(xì)胞,并減少淀粉樣變性(中)�？股�素的有益效果可以通過(guò)簡(jiǎn)單的FMT逆轉(zhuǎn)(右圖)

“小膠質(zhì)細(xì)胞有記憶,” Sisodia 說(shuō),“我們不知道這種記憶到底是什么,但我們知道它們可以通過(guò)改變形狀和基因表達(dá)來(lái)對(duì)病原體或干擾做出反應(yīng),而且它們可以長(zhǎng)時(shí)間保持這些變化�！蔽覀�?cè)谶@項(xiàng)研究中看到的是,在生命早期接受抗生素治療后,淀粉樣蛋白沉積在雄性中顯著減少,而在雌性中沒(méi)有。我們看到小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組(它們的基因表達(dá))也發(fā)生了改變。但如果你把另一只未接受治療的小鼠糞便中的細(xì)菌喂給接受抗生素治療的小鼠,你就恢復(fù)了病理,以及小膠質(zhì)細(xì)胞表型。最后一個(gè)問(wèn)題是,小膠質(zhì)細(xì)胞是淀粉樣變性的罪魁禍?zhǔn)讍?如果是的話(huà),小膠質(zhì)細(xì)胞是如何起作用的?”

Sangram Sisodia 博士

為了回答這個(gè)問(wèn)題,研究人員給小鼠注射了一種名為 PLX5622 的藥物,這種藥物可以殺死小鼠大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞以及血液中的一些外周免疫細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn),在沒(méi)有小膠質(zhì)細(xì)胞的情況下,抗生素治療對(duì)大腦中的淀粉樣變性沒(méi)有影響,這表明小膠質(zhì)細(xì)胞是介導(dǎo)這種影響的關(guān)鍵。

第一作者 Dodiya 說(shuō):“真的,這項(xiàng)研究向我們展示了三個(gè)關(guān)鍵的東西。首先,在腸道微生物群早期受到干擾后,我們?cè)诖竽X中的淀粉樣變性中看到了這些性別特異性的變化。第二,簡(jiǎn)單地進(jìn)行糞菌移植就足以在抗生素治療后恢復(fù)淀粉樣變性,第三,小膠質(zhì)細(xì)胞是推動(dòng)微生物群引發(fā)的變化的重要因素�！�

研究團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行進(jìn)一步的研究,以更直接地針對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞,以確保PLX5622對(duì)全身固有免疫細(xì)胞的作用不會(huì)影響大腦中的淀粉樣變性。他們希望弄清楚腸道向大腦發(fā)送的什么信號(hào)導(dǎo)致了小膠質(zhì)細(xì)胞的這些變化,以及這反過(guò)來(lái)又如何導(dǎo)致淀粉樣斑塊的變化。

研究發(fā)表在最新一期的《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》上

該團(tuán)隊(duì)還在探索為什么這些效應(yīng)只在雄性小鼠身上出現(xiàn)�！斑@是一個(gè)令人震驚的效應(yīng),” Sisodia 說(shuō)�！霸诖菩泽w內(nèi),小膠質(zhì)細(xì)胞似乎根本不會(huì)受到微生物群擾動(dòng)的影響。過(guò)去的研究表明,雄性和雌性小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞在發(fā)育和衰老過(guò)程中有很大的不同,但影響因素是什么?這可能是性激素的作用,但對(duì)微生物群有什么影響呢?”

澄清這個(gè)問(wèn)題對(duì)于治療人類(lèi)AD患者可能很重要。Sisodia 說(shuō):“女性患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)比男性高,而且通常診斷得更早。如果我們知道是什么分子在起作用,也許我們可以更好地處理如何針對(duì)這種疾病,以及為什么我們看到男性和女性之間的這些差異。”

參考文獻(xiàn)

Source:University of Chicago Medical Center

Immune cells in the brain play key role in relationship between gut microbes and ?-amyloid

References:

[1]．Hemraj B． Dodiya, Holly L． Lutz, Ian Q． Weigle, Priyam Patel, Julia Michalkiewicz, Carlos J． Roman-Santiago, Can Martin Zhang, Yingxia Liang, Abhinav Srinath, Xulun Zhang, Jessica Xia, Monica Olszewski, Xiaoqiong Zhang, Matthew John Schipma, Eugene B． Chang, Rudolph E． Tanzi, Jack A． Gilbert, Sangram S． Sisodia; Gut microbiota–driven brain Aβ amyloidosis in mice requires microglia． J Exp Med 3 January 2022; 219 (1): e20200895． doi: https://doi．org/10．1084/jem．20200895

[2]． Minter, M．R．, Hinterleitner, R．, Meisel, M． et al． Antibiotic-induced perturbations in microbial diversity during post-natal development alters amyloid pathology in an aged APPSWE/PS1ΔE9 murine model of Alzheimer’s disease． Sci Rep 7, 10411 (2017)． https://doi．org/10．1038/s41598-017-11047-w

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