研究發(fā)現(xiàn)，一種通常參與清除細(xì)胞分子碎片的蛋白質(zhì)會聚集成原纖維，可能會阻礙細(xì)胞。

哥倫比亞大學(xué)3月4日消息

對患有阿爾茨海默病的大腦進(jìn)行一次深入的細(xì)胞觀察，你會發(fā)現(xiàn)看似可疑的微小蛋白質(zhì)團(tuán)塊。自從 20 世紀(jì) 80 年代神經(jīng)科學(xué)家開始識別這些蛋白質(zhì)纏結(jié)以來，研究人員發(fā)現(xiàn)其他腦部疾病也有自己的纏結(jié)蛋白特征。

“這些疾病中的每一種都有與之相關(guān)的獨(dú)特的蛋白質(zhì)纏結(jié)或原纖維，”哥倫比亞大學(xué)（Columbia University）祖克曼研究所（Zuckerman Institute）首席研究員 Anthony Fitzpatrick 博士說，“這些與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)有自己的形狀和行為，” Fitzpatrick 博士補(bǔ)充說，他也是哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心的生物化學(xué)和分子生物物理學(xué)助理教授，也是哥倫比亞陶布阿爾茨海默病和衰老大腦研究所的成員。

Anthony Fitzpatrick  博士

Fitzpatrick 博士和一個由 22 名合作者組成的國際團(tuán)隊于近日發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志上的研究揭示了患病大腦中的一種新原纖維，該原纖維由一種通常忙于清潔細(xì)胞的蛋白質(zhì)形成。

研究于2022年3月4日發(fā)表在《Cell》（最新影響因子：41．582）雜志上

“我們有一個令人驚訝和激動的結(jié)果，我們希望它可以對管理神經(jīng)退行性疾病產(chǎn)生一些影響，”  Fitzpatrick 實驗室論文的共同第一作者本科生 Andrew Chang 說。藥物研究人員長期以來一直將形成纏結(jié)的蛋白質(zhì)作為新藥的靶點(diǎn)，但迄今為止，這種追求在很大程度上產(chǎn)生了令人失望的結(jié)果。

Andrew Chang

一些常見的和罕見的與原纖維相關(guān)疾�。‵ibril－associated diseases），共同影響著全世界數(shù)百萬人。隨著人口的增長和人們壽命的延長，它們的發(fā)病率預(yù)計會增加。對于 Fitzpatrick 博士來說，解開這些神經(jīng)退行性疾病中正在發(fā)生的事情有一個私人方面的原因：他的一個叔叔死于其中一種疾病——進(jìn)行性核上性麻痹（progressive suprannuclear palsy， PSP）。

“我們發(fā)現(xiàn)一種名為 TMEM106B 的蛋白質(zhì)可以形成原纖維，而這種行為以前是未知的，”前 Zuckerman 研究所 Fitzpatrick 實驗室成員、現(xiàn)斯坦福大學(xué)（Stanford University）結(jié)構(gòu)生物學(xué)系研究生 Xinyu Xiang 說，“這種蛋白質(zhì)是溶酶體和內(nèi)體的核心成分，它們是細(xì)胞器，隨著我們年齡的增長，它們會清理我們細(xì)胞中堆積的垃圾。”

Xinyu Xiang

通常，TMEM106B 分子跨越這些廢物管理細(xì)胞器的膜。在一項實驗室調(diào)查中，F(xiàn)itzpatrick 的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn) TMEM106B 分子可以分裂成兩個片段。然后細(xì)胞器內(nèi)的碎片可以自組裝成研究人員懷疑可能是細(xì)胞粘附的原纖維。

蛋白質(zhì) TMEM106B 的一個關(guān)鍵片段，這里顯示了幾個原子模型，可以堆疊成單一或?qū)\生類型的原纖維

為了做出這一發(fā)現(xiàn)，研究人員首先從死于與錯誤折疊蛋白質(zhì)相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的 11 名患者捐贈的腦組織中提取蛋白質(zhì)：PSP、路易體失智 （DLB） 和額顳葉變性 （FTLD）。FTLD 是 60 歲以下人群最普遍的失智癥。

共同第一作者、參與該項目的三名本科生之一 Marija Simjanoska  說：“記住，我們能夠進(jìn)行這項研究的唯一方法是因為人們慷慨地捐贈了他們的大腦，這真是令人振奮�！�

Marija Simjanoska

不列顛哥倫比亞大學(xué)的共同通訊作者、醫(yī)學(xué)博士  Ian Mackenzie 和妙佑醫(yī)療國際（Mayo Clinc）佛羅里達(dá)州分院的共同作者、醫(yī)學(xué)博士 Dennis Dickson 和  Leonard Pertrocelli 博士幫助獲得了這一寶貴的研究資源�？屏_拉多大學(xué)（University of Colorado）博爾德分校的 Michael Stowell 博士與 Fitzpatrick 博士和 Mackenzie 博士一起作為論文的共同通訊作者。在這個 23 人的團(tuán)隊中，還有來自其他幾個機(jī)構(gòu)的研究人員，包括比利時的三個機(jī)構(gòu)。

使用世界一流的低溫電子顯微鏡 （cryo－EM），該團(tuán)隊從多個不同角度拍攝了單個蛋白質(zhì)分子的快照。根據(jù)這些，研究人員以原子細(xì)節(jié)構(gòu)建了蛋白質(zhì)的三維模型。反過來，這些模型幫助研究人員通過對蛋白質(zhì)氨基酸構(gòu)建塊的確切序列進(jìn)行有根據(jù)的猜測來識別 TMEM106B 。就像字母串成具有特定含義的單詞一樣，不同的氨基酸分子構(gòu)建成蛋白質(zhì)，每個分子都有自己的形狀和功能。

研究人員完全可以預(yù)料到，一種長期已知的原纖維形成蛋白，例如阿爾茨海默病中的 tau 蛋白，最終將與冷凍電鏡數(shù)據(jù)中的模型相匹配。取而代之的是，涉及在大量蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫中搜索的匹配工作產(chǎn)生了令人矚目的結(jié)果。

研究人員發(fā)現(xiàn)，這種神秘的蛋白質(zhì)與 TMEM106B 的 135 個氨基酸片段相匹配。這是一個令人興奮的發(fā)現(xiàn)，因為十多年前在廣泛尋找可能與 FTLD 相關(guān)的基因時發(fā)現(xiàn)了同樣的蛋白質(zhì)。

到目前為止，手頭的數(shù)據(jù)僅顯示 TMEM106B  原纖維存在于患病的腦組織中，而不是原纖維導(dǎo)致疾病。盡管如此，F(xiàn)itzpatrick 博士指出，TMEM106B  原纖維在來自不同腦部疾病的組織中的普遍存在，再加上蛋白質(zhì)在溶酶體和內(nèi)體中的通常位置，表明它可能具有致病作用。

蛋白質(zhì)TMEM106B的兩個片段（藍(lán)色）通過與目前未識別的非蛋白質(zhì)密度網(wǎng)（紫色網(wǎng)孔）結(jié)合形成一個二重體

在他們發(fā)表在《Cell》雜志的論文中，研究人員推測 TMEM106B 原纖維的形成會破壞溶酶體功能，進(jìn)而促進(jìn)由其他已知原纖維形成蛋白組成的原纖維的形成。這些故障可能會殺死腦細(xì)胞，導(dǎo)致失智、運(yùn)動問題、言語障礙和阿爾茨海默病、PSP、FTLD 和其他具有明顯蛋白質(zhì)纏結(jié)的腦部疾病的其他癥狀。

“我們現(xiàn)在有了一個很有希望的新線索，” Fitzpatrick 博士說， “它可能指向連接一系列神經(jīng)退行性疾病的共同線索，并可能為新的干預(yù)措施開辟道路�！�

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       原文標(biāo)題 : 許多神經(jīng)退行性疾病之間可能存在共同的線索