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引言：MYC——癌癥研究的“圣杯”

MYC基因家族在癌癥研究中的地位猶如人類基因圖譜中的“珠峰”——既令人向往，又充滿艱險。自1979年首次被發(fā)現(xiàn)以來，無數(shù)科學家為攻克這個驅(qū)動70%以上人類癌癥的“終極致癌基因”耗盡畢生心血。

MYC基因家族由三個成員組成：c-MYC、N-MYC和L-MYC。這些基因編碼的蛋白質(zhì)作為轉(zhuǎn)錄因子，能夠結(jié)合到DNA的特定序列上，調(diào)控下游基因的表達。這種調(diào)控能力使得MYC在細胞增殖、分化、代謝等多個方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

盡管MYC在癌癥中的重要性不言而喻，但開發(fā)針對MYC的藥物一直面臨著巨大的挑戰(zhàn)。因為從結(jié)構(gòu)上它沒有明確的結(jié)合口袋，而且其通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)之間的相互作用而發(fā)揮作用，為活性藥物提供了更少的機會。此外，MYC也在細胞核中發(fā)揮作用，調(diào)控了一系列信號途徑，阻斷可能帶來很多的毒性問題。這些獨特的生物學特性讓MYC長期被貼上“不可成藥”標簽，但近年研發(fā)突破正使得這一困境出現(xiàn)歷史性拐點。

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MYC在癌癥中的作用

在正常生理條件下，MYC的表達受到嚴格的調(diào)控，以確保細胞功能的正常運行。然而，在癌癥中，MYC的表達常常失去控制，導致細胞增殖失控、代謝紊亂等一系列問題。這種異常的MYC表達被認為是癌癥發(fā)生和發(fā)展的重要驅(qū)動力之一。

MYC在癌癥中的作用主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

1. 促進細胞增殖

MYC能夠激活與細胞增殖相關(guān)的基因表達，如細胞周期蛋白和CDK激酶等。這些基因的表達增加會導致細胞周期進程加快，從而促進腫瘤細胞的快速增殖。

2. 抑制細胞分化

MYC還能夠抑制與細胞分化相關(guān)的基因表達，使得腫瘤細胞失去正常的分化能力，保持未分化的狀態(tài)。這種狀態(tài)有利于腫瘤細胞的無限增殖和擴散。

3. 調(diào)控代謝途徑

MYC能夠調(diào)節(jié)細胞的代謝途徑，使其適應腫瘤生長所需的能量和營養(yǎng)物質(zhì)。例如，MYC能夠激活糖酵解途徑，使腫瘤細胞即使在缺氧條件下也能進行高效的能量代謝。

4. 誘導血管生成

MYC還能夠誘導腫瘤血管的生成，為腫瘤提供充足的血液供應。這種血管生成作用不僅有助于腫瘤的生長和擴散，還為腫瘤細胞提供了逃逸免疫監(jiān)視的機會。

5. 抑制免疫反應

MYC還能夠抑制免疫細胞的活性和功能，降低機體對腫瘤的免疫監(jiān)視和攻擊能力。這種免疫抑制作用為腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移提供了有利條件。

MYC在癌癥中的作用機制復雜多樣，涉及多個信號通路和分子網(wǎng)絡。因此，針對MYC的藥物開發(fā)需要綜合考慮其生物學特性和調(diào)控網(wǎng)絡，尋找有效的干預策略。

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破局之路：多維度創(chuàng)新策略

MYC的靶向治療策略可分為直接和間接兩大類：

一、直接抑制MYC的靶向策略

MYC-MAX異二聚化干擾：通過修飾的bHLHZ結(jié)構(gòu)域形成無活性的MYC復合物（與MAX/MYC自身結(jié)合），阻斷其與DNA結(jié)合（E-box）并抑制轉(zhuǎn)錄激活；小分子復合物（如KJ-Pyr-9）：阻斷MYC-MAX相互作用，抑制腫瘤細胞增殖；Omomyc衍生物（如FPPa-OmoMYC）：通過融合穿透肽或納米載體遞送，增強細胞穿透性和抗腫瘤活性。 

G-四鏈體（G4）穩(wěn)定劑：季銨鹽衍生物（如CX-3543）：通過穩(wěn)定MYC啟動子區(qū)的G4結(jié)構(gòu)，阻遏轉(zhuǎn)錄；選擇性G4配體（如DNAi 5T）：結(jié)合MYC特異性G4序列，降低表達并誘導癌細胞凋亡。

基于蛋白降解的策略：PROTAC（如ProMyc）通過MYC適配體與E3泛素連接酶結(jié)合，誘導MYC泛素化降解；RNase L激活型降解劑：靶向MYC mRNA，誘導其選擇性降解。 

核酸靶向療法：雙鏈誘餌寡核苷酸攜帶E-box結(jié)合序列，競爭性捕獲MYC轉(zhuǎn)錄因子；siRNA/siRNA復合物（如89WP脂質(zhì)體）：通過改進的遞送系統(tǒng)（如穿透肽修飾）、納米載體，下調(diào)MYC mRNA；反義寡核苷酸（如AZD9150）：結(jié)合MYC mRNA并抑制翻譯。 

二、間接抑制MYC的策略

BET溴結(jié)構(gòu)域抑制劑（JQ1、OTX015等）：抑制BET蛋白與MYC啟動子結(jié)合，減少其轉(zhuǎn)錄。

CDK9抑制劑（KB-0742）：阻斷RNA聚合酶Ⅱ延長復合物，抑制MYC轉(zhuǎn)錄。

eIF4F翻譯復合體抑制劑（如silvestrol）：干擾MYC mRNA的翻譯。 

靶向MYC依賴的應激通路（如未折疊蛋白反應，UPR）：聯(lián)合抑制UPR可增強MYC抑制效果。

細菌蛋白酶（如rLon）：通過降解MYC蛋白抑制腫瘤。 

MAX同二聚體穩(wěn)定劑（如KI-MS2-008）：促進MAX自身結(jié)合，減少MYC-MAX復合物形成。 

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臨床進展與挑戰(zhàn)

經(jīng)過人們的不懈努力，一些靶向MYC的細胞穿透肽或小分子抑制劑或降解劑已經(jīng)開發(fā)出來，并進入到臨床階段。一種名為Omomyc的細胞穿透肽，在人體的初步試驗中證明是安全且潛在有效的。Omomyc的開發(fā)源于對MYC及其主要蛋白伴侶MAX結(jié)構(gòu)的解析，它們都含有密切相關(guān)的二聚結(jié)構(gòu)域。但是，奇怪的是，MYC只能結(jié)合MAX，但MAX可以結(jié)合許多其它蛋白，包括自己。在比較了MYC和MAX的結(jié)構(gòu)后，研究人員確定了四種可能阻止MYC同源二聚化的帶電氨基酸。當將這些排斥性氨基酸換成中性氨基酸時，產(chǎn)生的工程肽Omomyc可以結(jié)合內(nèi)源性MYC。Peptomyc于2021年 4月啟動了OMO-103的第一階段試驗，這是一種新版本的Omomyc。這項試驗招募了22名經(jīng)過嚴重預處理的實體瘤患者，該結(jié)果進一步證明了MYC抑制作為抗癌策略是安全且潛在有效的。最常見的治療引起的不良事件是輸液相關(guān)反應、背痛、貧血和乏力。在療效方面，OMO-103沒有出現(xiàn)完全或部分響應，但8名患者病情穩(wěn)定，其中2名胰腺癌患者接受OMO-103作為第四線治療。目前，Peptomyc在為其下一個臨床試驗制定計劃，優(yōu)先考慮OMO-103聯(lián)合化療治療胰腺癌。目前，除了OMO-103外，一些其它MYC靶向分子的研究也不斷涌現(xiàn)，并且可能會提供更好的藥理特性。例如，一種名為MYCi975的小分子抑制劑可以破壞MYC–MAX二聚體，促進MYC降解并殺死癌細胞，這種藥物的一期試驗已在進行中。此外，結(jié)合和破壞MYC的PROTAC靶向降解劑也即將出現(xiàn)。Kintor Pharmaceuticals展示其雙c-MYC和GSPT1膠降解劑的臨床前結(jié)果。加州大學伯克利分校的一個團隊展示了E3連接酶UBR5如何降解MYC和其他轉(zhuǎn)錄因子，為MYC靶向降解劑提供了可能的替代途徑。Omega Therapeutics正在開發(fā)一種基于mRNA的方法，通過修改基因組結(jié)構(gòu)來抑制MYC的表達。該公司已開始了其MYC靶向藥物OTX-2002的一期試驗。Monte Rosa Therapeutics公司的GSPT1降解劑MRT-2359也在EORTC-NCI-AACR會議上亮相，通過在MYC可開啟和關(guān)閉的細胞系中篩選其降解物，他們鑒定出了控制MYC活性的化合物。MRT-2359的I期試驗目前正在MYC驅(qū)動的腫瘤中進行。此外，BMS正在急性髓性白血病的I/II期試驗中測試一種名為CC-90009的GSPT1降解劑。

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結(jié)語：MYC抑制劑研發(fā)的“分形哲學”

在征服MYC的征程中，每個技術(shù)突破都像分形幾何圖案中的一個片段——看似獨立，實則指向統(tǒng)一的終點。當?shù)鞍踪|(zhì)工程、RNA技術(shù)、AI技術(shù)形成合力，突破“不可成藥”邊界的時刻已然到來。這場跨越40年的攻堅戰(zhàn)告訴我們：癌癥治療沒有不可逾越的壁壘，只有尚未攻克的認知維度。

參考文獻：

1.Climbing cancer's MYC mountain. Nat Rev Drug Discov. 2022 Nov 11.

2. MYC in cancer: from undruggable target to clinical trials. Nat Rev Drug Discov.2025 Feb 19.

       原文標題 : 征服“難以成藥”的MYC：生物制藥行業(yè)的攻堅之旅