-01-導(dǎo)讀

自身免疫疾病是一類因免疫系統(tǒng)異常攻擊自身組織而引發(fā)的慢性炎癥性疾病，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病等。全球約7.6%-9.4%的人口受其困擾，患者需長期用藥以控制病情。隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，藥物開發(fā)正從傳統(tǒng)小分子藥向靶向生物制劑、細(xì)胞療法等創(chuàng)新方向演進，市場規(guī)模也持續(xù)擴容。

2022年全球TOP100暢銷藥合計實現(xiàn)了4868億美元的銷售收入，自免疾病領(lǐng)域已經(jīng)是僅次于腫瘤的第二大藥物市場。躋身TOP100榜單的自免產(chǎn)品共18款，總金額達(dá)861.7億美元。如今，自免領(lǐng)域已成為重磅炸彈的密集誕生地，也成為各大制藥巨頭業(yè)績貢獻(xiàn)的主要來源。

-02-自身免疫疾病與藥物開發(fā)邏輯

自身免疫疾病具有病程長、難以根治的特點，治療目標(biāo)包括緩解癥狀、延緩組織損傷及維持患者生活質(zhì)量。其發(fā)病機制復(fù)雜，涉及免疫細(xì)胞異常活化、炎癥因子過度釋放等，例如TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子的失調(diào)是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵驅(qū)動因素。 

早期藥物以激素和免疫抑制劑為主，但存在副作用大、療效有限的問題。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，靶向特定免疫通路的生物制劑（如單抗）成為主流，兼具精準(zhǔn)性和長效性。近年來，小分子靶向藥（如JAK抑制劑）及細(xì)胞療法進一步拓寬了治療選擇。 

-03-自身免疫疾病的治療靶點和藥物開發(fā)

白細(xì)胞介素-1

IL-1α/β屬于較大的IL-1細(xì)胞因子家族，它利用IL-1受體輔蛋白（IL-1RAcP）與IL-1R1亞基配對產(chǎn)生MyD88依賴性信號。IL-1α/β表達(dá)失調(diào)與以發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎和器官特異性炎癥為特征的多種全身性自身炎癥性疾病（SAID）有關(guān)。

FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了三種不同性質(zhì)的生物療法，但都是針對IL-1的。Anakinra是一種天然拮抗劑IL-1Ra的改良版本，它同時抑制IL-1α和IL-1β。Anakinra被批準(zhǔn)用于治療RA和CAPS，其半衰期短，為5-6小時，因此需要每天皮下注射。Anakinra對痛風(fēng)也有效，尿酸單鈉晶體刺激NLRP3激活和IL-1β產(chǎn)生。Canakinumab是一種IL-1β中和抗體，每4-8周皮下給藥一次，被批準(zhǔn)用于治療全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（SJIA）和SAIDs。Rilonacept編碼IL-1R和IL-1AcP的胞外結(jié)構(gòu)域，與IgG的Fc部分相連，優(yōu)先中和IL-1β，批準(zhǔn)用于SAIDs的每周皮下給藥。

白細(xì)胞介素-6

IL-6是gp130細(xì)胞因子家族的一員，是許多穩(wěn)態(tài)和炎癥過程的中心組成部分。IL-6由多種細(xì)胞合成，并通過三種不同的細(xì)胞表面信號機制（即經(jīng)典信號、反式信號和反式呈遞）激活靶細(xì)胞，最終產(chǎn)生JAK/STAT信號。

Tocilizumab和sarilumab是FDA批準(zhǔn)的兩種IL-6R阻斷性單抗，許多其他藥物正在臨床開發(fā)中。Tocilizumab和sarilumab被FDA批準(zhǔn)用于治療中重度RA，這兩種藥物都能改善RA患者的炎癥癥狀并減少影像學(xué)進展。

細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）是一種急性全身炎癥性疾病，與許多基于抗體的治療、化療和T細(xì)胞參與的免疫治療（如CAR-T細(xì)胞）以及嚴(yán)重感染相關(guān)。CRS癥狀（例如發(fā)燒和低血壓）的緩解通常在單劑量的Tocilizumab后實現(xiàn)，給藥tocilizumab似乎并不影響T細(xì)胞參與療法的抗腫瘤效果。

腫瘤壞死因子

TNF-α主要由免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，并通過促炎信號和細(xì)菌產(chǎn)物顯著上調(diào)。目前有五種TNF抑制劑被FDA批準(zhǔn)用于臨床，全部都靶向TNF-α，其中依那西普另外抑制TNF-β。

依那西普（TNFR2-Fc）是FDA批準(zhǔn)的第一個Fc融合蛋白；infliximab是第一代嵌合單抗；adalimumab是來源于噬菌體展示的人源單抗；golimumab是來源于表達(dá)人IgG的轉(zhuǎn)基因小鼠的人源單抗；certolizumab-pegol是一種從小鼠雜交瘤中分離的人源化Fab片段，經(jīng)聚乙二醇化可延長其體內(nèi)半衰期。

大多數(shù)腫瘤壞死因子拮抗劑顯示出共同的臨床療效。然而，依那西普在克羅恩�。–D）的隨機雙盲安慰劑對照試驗中無效，可能反映了TNF抑制劑治療機制的差異。

CD20

CD20是一種B細(xì)胞標(biāo)志物，其表達(dá)始于早期的前B細(xì)胞，但在向漿細(xì)胞的終末分化過程中丟失。它是一種四肽蛋白，是B細(xì)胞發(fā)揮最佳功能和免疫反應(yīng)所必需的。

Rituximab是一種嵌合單抗，是FDA批準(zhǔn)的第一種治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的抗CD20單抗。基于其在腫瘤學(xué)中令人驚訝的良好安全性，研究人員開始探索其在嚴(yán)重自身免疫性疾病患者中的應(yīng)用。Rituximab目前被FDA批準(zhǔn)用于治療多種自身免疫性疾病。

最近的一項2期研究使用了obinutuzumab，一種具有增強ADCC和誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡能力的II型抗CD20單抗，已報道狼瘡性腎炎患者的臨床獲益（NCT 02550652）。

BAFF/APRIL腫瘤壞死因子超家族成員

BAFF和APRIL是TNF配體超家族的兩種II型跨膜蛋白，它們的受體BAFFR、BCMA和TACI在B系細(xì)胞的存活和成熟以及功能中起著重要作用。血清BAFF和APRIL水平在許多自身免疫性疾病中升高，包括SLE、Sjögren綜合征和RA。

Belimumab是一種人IgG1λ單抗，被批準(zhǔn)用于治療活動性自身抗體陽性的SLE。它抑制sBAFF三聚體，但不與mBAFF或APRIL結(jié)合。在關(guān)鍵的臨床試驗中，與SOC組相比，belimumab在SLE應(yīng)答指數(shù)和健康相關(guān)生活質(zhì)量終點方面有更大的改善。此外，belimumab降低了循環(huán)中原始B細(xì)胞、活化B細(xì)胞和漿細(xì)胞的數(shù)量；抗dsDNA水平降低，補體水平正�；�。

Atacicept是融合TACI胞外區(qū)的Fc融合蛋白，結(jié)合BAFF、APRIL和BAFF/APRIL異源聚體。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中應(yīng)用Atacicept治療后，血清IgM（∼70%）、IgG（∼30–40%）和IgA（∼50–60%）迅速下降，抗雙鏈DNA抗體下降了∼40%。

整合素家族

整合素通過調(diào)節(jié)白細(xì)胞與血管的粘附來調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的運輸，并促進白細(xì)胞向組織中的外滲。在MS中，α4β1（CD49d/CD29，VLA4）在T和B細(xì)胞上表達(dá)，并通過VCAM1與血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合促進淋巴細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的外滲。在胃腸道中，表達(dá)于T細(xì)胞上的α4β7可與Peyer氏斑高內(nèi)皮小靜脈和固有層小靜脈上的MADCAM-1結(jié)合，促進炎癥性腸�。↖BD）致病性T細(xì)胞的外滲。

Natalizumab是一種α4阻斷性單抗，被批準(zhǔn)用于治療CD和RMS患者。第二代抗體，包括vedolizumab（對α4β7復(fù)合物有選擇性）和etrolizumab（抗β7），通過針對IBD的腸道特異性整合素降低PML的可能性。Vedolizumab可誘導(dǎo)臨床反應(yīng)和緩解，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)用于潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和CD。

抗αL抗體Efalizumab阻斷T細(xì)胞和B細(xì)胞表達(dá)的αLβ2（LFA1）與ICAM1的相互作用。Efalizumab被FDA批準(zhǔn)用于治療中度至重度斑塊型銀屑病。然而，4名使用Efalizumab治療3年以上的患者出現(xiàn)了PML，該藥物已退出市場。

白細(xì)胞介素-12和-23及其下游效應(yīng)物

IL-12和IL-23是兩種密切相關(guān)的APC衍生的異二聚體細(xì)胞因子，分別由p35和p19亞單位組成，它們與一個共同的p40亞單位配對。這兩種細(xì)胞因子，主要的應(yīng)答細(xì)胞是T細(xì)胞和固有淋巴細(xì)胞（ILCs），在不同的細(xì)胞類型中，IL-12上調(diào)Th1主轉(zhuǎn)錄因子T-bet的表達(dá)并誘導(dǎo)IFN-γ的產(chǎn)生。以類似的方式，IL-23刺激誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子RORγt的表達(dá)和下游細(xì)胞因子IL-17A、IL-17F、IL-22和GM-CSF的表達(dá)。

設(shè)計用于干擾IL-12/23通路各種成分的多種療法已進入臨床。兩種單抗（ustekinumab和briakinumab）靶向p40亞單位，從而中和IL-12和IL-23。最近，效應(yīng)細(xì)胞因子的IL-17家族引起了廣泛關(guān)注，有5種單抗選擇性中和IL-17A；2種單抗中和IL-17A和F；brodalumab靶向IL-17RA，一種IL-17A、B、C、E和F成員的共同受體。然而，雖然IL-17B-E的不同功能已被描述，但這些細(xì)胞因子不受IL-23的調(diào)節(jié)，它們在人類疾病中的作用仍未被充分研究。

此外，對阻斷IL-22（fezakinumab）、IFN-γ（fontolizumab）和GM-CSF（namilumab和mavrilimumab）治療的研究將提供進一步的見解，盡管它們還處于早期研究。

-04-自身免疫疾病的全球和中國市場

經(jīng)統(tǒng)計，全球自身免疫疾病治療藥物處于穩(wěn)定增長的趨勢。弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，全球自身免疫疾病藥物市場預(yù)計將由2021年的1,277億美元，增長至2030年的1760億美元，復(fù)合年增長率為3.6%。2021年，自身免疫疾病生物制劑市場規(guī)模為891億美元，預(yù)計到2030年將增至1421億美元，分別占2021年及2030年全球自身免疫疾病藥物市場的69.8%及80.8%。

來源：弗若斯特沙利文報告

鑒于中國龐大的患者群體及自身免疫疾病創(chuàng)新療法的進步，中國自身免疫疾病藥物市場有望快速增長，由2017年的17億美元增長至2021年的30億美元，復(fù)合年增長率為15.2%，估計2030年將達(dá)到231億美元，2021年至2030年復(fù)合年增長率為25.5%。估計生物藥在中國自身免疫疾病中的份額將由2021年的32.9%增加至2030年的71.8%。

來源：弗若斯特沙利文報告

雖然中國的自免市場在快速增長，但潛力仍未完全發(fā)掘。一方面是由于中國自免藥物市場仍以傳統(tǒng)小分子為主導(dǎo)，而進口自免新藥已進入中國，但眾多的自免患者由于分布在經(jīng)濟欠發(fā)達(dá)地區(qū)，支付能力仍有限。另一方面，則由于自免疾病作為慢性病并不致死，導(dǎo)致患者認(rèn)知程度不高，因此，該領(lǐng)域許多疾病的診斷和治療率一直很低。

不過，隨著治療手段的升級，療效更好的生物制劑逐漸將被醫(yī)生和患者所接受。而中國創(chuàng)新藥的崛起也將憑借價格優(yōu)勢覆蓋更廣泛的患者群體。此外，銀屑病、特應(yīng)性皮炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自免疾病主要影響年輕群體，這類新生代人群更注重個人生活品質(zhì)的提高，對身體、形象的受損容忍度低，因此有更強的支付意愿。多種有利因素將促進中國自免市場規(guī)模的快速增長。

-05-結(jié)語：與“不死之癥”共存的時代

自身免疫疾病的治療已從"無藥可治"邁入"生物制劑新時代"。中國憑借龐大的患者基數(shù)、快速發(fā)展的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和政策支持，正在重塑全球市場格局。隨著IL-17抑制劑、JAK抑制劑等藥物的普及，更多人將實現(xiàn)"疾病控制"到"臨床治愈"的跨越。期待中國創(chuàng)新力量在自身免疫治療領(lǐng)域繼續(xù)書寫傳奇。

參考文獻(xiàn)：

1.The multifunctional protein HMGB1: 50 years of discovery. Nat Rev Immunol. 2023 Jun 15.

       原文標(biāo)題 : 自身免疫疾病的藥物開發(fā)與市場：從傳統(tǒng)療法到生物制劑的突破