研究人員發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)胰島素信號傳導(dǎo)的變化會影響記憶以及癲癇發(fā)作的頻率和嚴重程度。

圣保羅研究基金會

5月21日

巴西圣保羅大學(xué)（University of São Paulo，USP）的研究人員在動物模型中成功地證明，大腦中的胰島素抵抗過程會影響阿爾茨海默病和癲癇，并且可能是兩種疾病之間的聯(lián)系因素。研究結(jié)果發(fā)表在《神經(jīng)傳遞雜志》（Journal of Neural Transmission）上。

研究于2025年2月22日發(fā)表在《Journal of Neural Transmission》（最新影響因子：3.2）雜志上

這項由巴西圣保羅研究基金會（São Paulo Research Foundation，F(xiàn)APESP）支持的研究證實了臨床證據(jù)，即癲癇患者隨著年齡的增長，患阿爾茨海默病的風(fēng)險更大。阿爾茨海默病患者癲癇發(fā)作也并不罕見。

“除了證明大腦中的胰島素信號在改變時影響癲癇和阿爾茨海默病之外，這項研究還強化了阿爾茨海默病更為復(fù)雜的觀點，因此需要更廣泛的治療方法。只針對疾病的一個特征的藥物往往效果非常有限。這就是為什么我們需要對這個問題進行更多樣化的研究，” 圣保羅大學(xué)里貝朗普雷圖醫(yī)學(xué)院（FMRP-USP）教授、神經(jīng)生理學(xué)和實驗神經(jīng)行為學(xué)實驗室主任、該論文通訊作者 Norberto Garcia-Cairasco 說。

阿爾茨海默病是一種復(fù)雜的、多因素的神經(jīng)退行性疾病，目前還沒有治愈方法，也沒有已知的病因。在解釋其發(fā)病的各種假說中，淀粉樣蛋白級聯(lián)假說最為突出，根據(jù)該假說，β-淀粉樣蛋白斑塊在大腦中的沉積是觸發(fā)一系列過程的初始和關(guān)鍵事件，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡、突觸喪失，并最終導(dǎo)致失智癥。

這一理論形成于 1992 年，在過去的幾十年里一直指導(dǎo)著阿爾茨海默病的研究。

其他重要的假說包括乙酰膽堿（一種對記憶至關(guān)重要的神經(jīng)遞質(zhì)）的減少，以及神經(jīng)炎癥。神經(jīng)炎癥會損害神經(jīng)元之間的交流，并可能由大腦中淀粉樣肽的積累引發(fā)。此外，作為阿爾茨海默病的第二個主要生物標(biāo)志物，tau 蛋白的過度磷酸化會導(dǎo)致腦細胞中形成“纏結(jié)”，損害它們的功能，并導(dǎo)致疾病的進展。

“目前，最常用于治療阿爾茨海默病的藥物（膽堿酯酶抑制劑和抗谷氨酸能藥物）療效有限且僅能緩解癥狀。此外，已有研究報道存在大腦中存在 β-淀粉樣蛋白斑塊（由淀粉樣肽沉積形成）但無阿爾茨海默病癥狀的案例，”研究人員說。

代謝性質(zhì)

Garcia-Cairasco 強調(diào)的另一種解釋阿爾茨海默病發(fā)病的假說是，大腦胰島素抵抗的過程導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和大腦海馬區(qū)突觸可塑性缺陷。腦胰島素抵抗甚至?xí)�損害膽堿能功能，增加神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性的可能性，并引發(fā)腦組織中 β-淀粉樣蛋白和 tau 蛋白的產(chǎn)生和積累。

值得注意的是，雖然糖尿病患者患阿爾茨海默病的風(fēng)險較高，但沒有 1 型或 2 型糖尿病也可能有中樞性胰島素抵抗。

根據(jù)這一尚未在專家之間達成共識的假設(shè)，阿爾茨海默病可能是由一種被稱為 3 型糖尿病引起的，這種糖尿病描述了大腦中胰島素抵抗的狀態(tài)。

另一方面，癲癇是一組以反復(fù)和自發(fā)發(fā)作（驚厥性或非驚厥性）為特征的疾病，在兒童和老年人中發(fā)病率較高。在誘發(fā)癲癇發(fā)作的各種因素中，低血糖是其中之一。這種疾病的原因也可能是遺傳的或與腦外傷、自身免疫性疾病、代謝問題和傳染病有關(guān)。

“有些科學(xué)家認為阿爾茨海默病只與神經(jīng)炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)變化或 3 型糖尿病有關(guān)。我們相信阿爾茨海默病可以被歸類為一種更復(fù)雜的疾病，對其與癲癇和胰島素抵抗的關(guān)系的更深入了解可以幫助我們了解與疾病因果關(guān)系相關(guān)的這些因素之一，” Garcia-Cairasco 說。

該研究首次揭示了腦內(nèi)胰島素抵抗與癲癇發(fā)作易感性增加之間的直接關(guān)聯(lián)。此外，這項研究隸屬于一個更大型科研項目，該項目在 2024 年已斬獲兩項重要科學(xué)獎項，于巴西癲癇聯(lián)盟第 40 屆大會上榮獲“Aristides Leão獎”（基礎(chǔ)研究領(lǐng)域最佳論文獎），并在第 12 屆巴西阿爾茨海默病大會上獲得老年醫(yī)學(xué)方向“最佳墻報展示獎”。

看起來像是癲癇發(fā)作

為獲得上述結(jié)果， FMRP-USP 的研究人員發(fā)現(xiàn)，經(jīng)腦內(nèi)微注射鏈脲佐菌素（一種用于實驗性誘導(dǎo)阿爾茨海默病的化學(xué)物質(zhì)）的大鼠也表現(xiàn)出癲癇特征。

“為在動物模型中驗證 3 型糖尿病假說，我們向嚙齒類動物注射了鏈脲佐菌素，該化合物可誘導(dǎo)胰島素抵抗，常用于模擬糖尿病和阿爾茨海默病。令人意外的是，部分動物在接受高強度聲音刺激后開始出現(xiàn)類癲癇發(fā)作癥狀。盡管本研究最初僅針對阿爾茨海默病，但因在癲癇實驗室開展，引起了其他研究人員的關(guān)注。由此，我們證實胰島素抵抗不僅影響阿爾茨海默病，還與癲癇相關(guān)，” 該研究第一作者、博士生 Suélen Santos Alves 解釋道。

研究還發(fā)現(xiàn)反向關(guān)聯(lián)：基因改造用于癲癇研究的 Wistar 聽源性癲癇大鼠（WAR）品系，也表現(xiàn)出阿爾茨海默病的分子病理特征，如 tau 蛋白過度磷酸化及海馬區(qū)胰島素受體減少。

單劑量藥物注射：對同時患癲癇和阿爾茨海默病的嚙齒動物注射藥物后，不僅誘發(fā)腦胰島素抵抗，還導(dǎo)致動物記憶功能惡化，并增加癲癇發(fā)作頻率與嚴重程度。

“除記憶缺陷外，我們發(fā)現(xiàn)該模型表現(xiàn)出聽源性癲癇發(fā)作易感性增加，且胰島素受體富集腦區(qū)的神經(jīng)元激活水平升高。這些結(jié)果強化了‘腦胰島素抵抗在癲癇中起關(guān)鍵作用，并可能是連接癲癇與阿爾茨海默病的核心機制’這一觀點，” Alves 表示。

研究者總結(jié)稱，“WAR 品系的觀察結(jié)果凸顯遺傳背景對治療反應(yīng)的塑造作用，提示個體內(nèi)在特征可能通過影響胰島素信號通路擾動進而改變疾病進展。”

值得注意的是，F(xiàn)MRP-USP 通過基因改造建立的癲癇-阿爾茨海默病雙病理大鼠品系，已被捐贈至美國密蘇里大學(xué)大鼠資源與研究中心（RRRC），目前全球研究者均可申請用于實驗。

捐贈前，該品系經(jīng)坎皮納斯州立大學(xué)（UNICAMP）實驗動物科學(xué)多學(xué)科生物研究中心（CEMIB）凈化處理，以符合國際健康標(biāo)準(zhǔn)。

團隊將持續(xù)探究兩疾病關(guān)聯(lián)。在圣保羅研究基金會（FAPESP）支持下，他們將與 FMRP-USP 總院及附屬醫(yī)院（Hospital das Clínicas）癲癇外科中心（CIREP）合作，利用耐藥性癲癇患者手術(shù)切除的腦組織復(fù)現(xiàn)大鼠研究結(jié)果。此外，還將與美國哈佛大學(xué)研究者合作，通過蛋白質(zhì)組學(xué)與轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)分析這些患者細胞的基因及蛋白表達差異。

創(chuàng)立于1934年的巴西圣保羅大學(xué)

參考文獻

Source：University of São Paulo

Insulin resistance in the brain may be one of the factors linking Alzheimer’s disease and epilepsy

Reference：

Alves, S.S., Servilha-Menezes, G., Rossi, L. et al. Insulin signaling disruption exacerbates memory impairment and seizure susceptibility in an epilepsy model with Alzheimer’s disease-like pathology. J Neural Transm (2025). https://doi.org/10.1007/s00702-025-02896-1

       原文標(biāo)題 : 腦胰島素抵抗可能是聯(lián)系阿爾茨海默病與癲癇的因素之一