三、李蘭娟院士：新冠肺炎重癥患者細(xì)胞因子風(fēng)暴及救治的經(jīng)驗(yàn)

新冠肺炎重癥患者，尤其是危重癥患者的病死率非常重要。現(xiàn)在全球報(bào)道已經(jīng)有45000多人死亡，這是一個(gè)嚴(yán)峻的問(wèn)題。為了解決這個(gè)問(wèn)題，剛才鐘院士已經(jīng)講了，我們1月18日一起到武漢以后，又在2月1日帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)去武漢治療危重癥患者。團(tuán)隊(duì)剛剛31日回來(lái)，現(xiàn)在還在隔離之中。

通過(guò)這兩個(gè)月的臨床觀測(cè)，我們發(fā)現(xiàn)新冠患者變?yōu)橹夭』颊哂幸粋�(gè)時(shí)間窗口。一般一周之后病人病情會(huì)突然加重，出現(xiàn)呼吸困難、呼吸頻率加快（大于每分鐘30次）、氧飽和度下降，氧合指數(shù)下降。嚴(yán)重者可快速進(jìn)展為危重型，最后導(dǎo)致病人死亡。為什么一星期之后，7－14天這個(gè)時(shí)間段出現(xiàn)了突然的變化？細(xì)胞因子風(fēng)暴是一個(gè)非常重要的、關(guān)鍵的發(fā)病機(jī)制。因?yàn)榧?xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致多器官功能衰減。

回顧一下當(dāng)年的SARS、H5N1、MERS－CoV、H7N9的重癥患者，也有很多的報(bào)告。SARS患者的IL－2、IL－10、IL－12、TNFα和IL－6都是顯著地增高。H5N1也有大量的細(xì)胞因子顯著增加。H7N9的時(shí)候也存在著細(xì)胞因子風(fēng)暴。所以新冠病毒到底是否存在細(xì)胞因子風(fēng)暴？這方面我們做了一些研究，在一些重癥患者和危重癥的患者進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)大量細(xì)胞因子都是增高的。

我們發(fā)現(xiàn)病人早中期的時(shí)候，細(xì)胞因子風(fēng)暴就已經(jīng)明顯增高，發(fā)病一周之后，第二周細(xì)胞因子顯著增高。這段時(shí)間如果能夠把細(xì)胞因子風(fēng)暴抑制掉，病人也許不會(huì)發(fā)展成為危重癥。

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這是我們認(rèn)為細(xì)胞因子風(fēng)暴總體的發(fā)病過(guò)程。新冠病毒和人體的ACE2受體結(jié)合以后，侵入到人體，會(huì)使我們的T細(xì)胞過(guò)度活化，產(chǎn)生IL－6、GM－CSF等大量的細(xì)胞因子。它也可以與單核細(xì)胞之間形成正反饋機(jī)制，進(jìn)一步產(chǎn)生大量IL－6及其他細(xì)胞因子，進(jìn)而形成細(xì)胞因子風(fēng)暴。

細(xì)胞因子風(fēng)暴形成以后，本身是為了與病毒作斗爭(zhēng)，但由于過(guò)度的大量炎癥反應(yīng)。它可以損傷正常的肺組織，破壞肺換氣功能，導(dǎo)致低氧血癥和ARDS呼吸窘迫綜合癥。也可以通過(guò)全身的炎癥反應(yīng)來(lái)導(dǎo)致多器官功能衰竭。所以，細(xì)胞因子風(fēng)暴的產(chǎn)生以及背后，是我們重癥患者、危重癥最重要的發(fā)病機(jī)制之一。

細(xì)胞因子風(fēng)暴大家都有不少的研究，2005年就有專(zhuān)家提出了實(shí)施針對(duì)細(xì)胞因子風(fēng)暴的治療策略。包括針對(duì)IL－1、IL－6、IL－8的重組受體激動(dòng)劑、拮抗劑、二聚體等；抗TNFα單抗或可溶性受體激動(dòng)劑以及抗TNFα合成藥物。不過(guò)，當(dāng)時(shí)還沒(méi)有臨床研究的結(jié)果。

這次新冠病毒來(lái)臨以后，我們采取了許多新的方法。剛才鐘院士已經(jīng)介紹過(guò)的托珠單抗作為免疫治療的一方面，能夠不斷地有效阻斷IL－6誘發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴�，F(xiàn)在，托珠單抗的治療，多中心的臨床研究還正在進(jìn)行當(dāng)中。

第二，免疫治療－C5a單抗也是其中一種。大家知道，C5a是介導(dǎo)高致病性病毒感染導(dǎo)致的肺部損傷的細(xì)胞因子之類(lèi)的物質(zhì)。我們提供它的單抗來(lái)抵御它，也許能夠阻斷細(xì)胞因子風(fēng)暴。C5a根據(jù)治療的靶向來(lái)研發(fā)，C5a的單抗目前也正在開(kāi)展多中心的臨床研究，還沒(méi)有完全出來(lái)。

以往細(xì)胞因子風(fēng)暴常見(jiàn)的抑制手段還是要酌情使用一些激素，能夠起到一定的抑制作用。大家也有豐富的經(jīng)驗(yàn)，激素不能過(guò)量、過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的應(yīng)用。尤其是，激素也會(huì)阻止抑制免疫作用，延緩新冠病毒的清除。

中藥有一個(gè)血必凈，包含有多種中藥的成分。我們也可以通過(guò)紅花、赤芍、川芎、丹參和當(dāng)歸等來(lái)抑制全身炎癥反應(yīng)的綜合癥。這一療法也進(jìn)入了第七版診療指南。

所有的藥物都有一定作用，但是都不能徹底清除細(xì)胞因子。我們過(guò)去曾經(jīng)有個(gè)人工肝的血液凈化系統(tǒng)，早在1986年就研究了。人工肝在肝功能衰減的時(shí)候能夠有效地清除膽紅素和內(nèi)毒素等有毒物質(zhì)，也能夠清除細(xì)胞因子。它在肝功能衰減的時(shí)候可以起到非常好的效果，大大提高治愈好轉(zhuǎn)率。這個(gè)技術(shù)在全國(guó)31個(gè)省市幾百家醫(yī)院已經(jīng)推廣，叫做肝功能衰減清除炎癥介質(zhì)。

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這是人工肝的基本原理和人工肝機(jī)器。人工肝把血細(xì)胞和血漿分離以后，血漿可以通過(guò)活性炭吸附，再通過(guò)濾過(guò)機(jī)。通過(guò)這樣一套系統(tǒng)來(lái)清除患者血液當(dāng)中的各種炎癥介質(zhì)，起到一個(gè)立竿見(jiàn)影的效果。

對(duì)于細(xì)胞因子風(fēng)暴來(lái)講，人工肝治療新冠病毒十分有效。我們?cè)��?jīng)在H7N9細(xì)胞因子風(fēng)暴應(yīng)用人工肝，也是非常有效的。

這一次我們?cè)谖錆h和浙江的新冠肺炎重癥、危重癥細(xì)胞因子患者當(dāng)中進(jìn)行了應(yīng)用，人工肝能夠快速地清除炎癥介質(zhì)。病人甚至治療到一半的時(shí)候，呼吸困難就會(huì)改善，休克治療過(guò)程中升壓藥就可以減量，自覺(jué)乏力等明顯好轉(zhuǎn)。治療當(dāng)中，炎癥的介質(zhì)能夠明顯地下降，包括IL－6均值等會(huì)下降90％左右。

幾次人工肝治療后，肺部影像炎癥明顯得到改善。尤其我們?cè)谖錆h人民醫(yī)院治療當(dāng)中發(fā)現(xiàn)，早中期應(yīng)用人工肝，存活率達(dá)到100％，能夠抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴以后把病人救過(guò)來(lái)。

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這個(gè)56歲的男性是一個(gè)新冠肺炎重型患者。他的細(xì)胞因子很高，IL－6達(dá)到155．5pg／ml，是正常的15倍。發(fā)病第9天就持續(xù)高熱不退，胸悶氣促，呼吸每分鐘30次，氧飽和度小于93％，IL－6增長(zhǎng)了15倍。我們給他進(jìn)行了3次人工肝治療。病人的氧合情況明顯改善，IL－6及CRP明顯地降下來(lái)，肺部的炎癥也得到了改善。住院24天以后就完全好轉(zhuǎn)出院。他本身是個(gè)醫(yī)務(wù)人員，也避免了發(fā)生更嚴(yán)重的不良后果。

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這是一個(gè)59歲的危重型病人，起病第7天病情出現(xiàn)斷崖式進(jìn)展，突然一下子呼吸頻率高達(dá)每分鐘42次，心率突然變慢，每分鐘只有35次。在無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)給100％的純氧吸入的條件下，氧飽和度下降至40％。血壓測(cè)不出，IL－6大于正常的3倍。

在這種緊急的情況下，一方面，我們用呼吸機(jī)給它輔助呼吸；另一方面，幾次人工肝治療以后，他的休克慢慢就得到了糾正。他的細(xì)胞因子在下降，血壓穩(wěn)定了，氧飽和度也上去了。

這個(gè)病人經(jīng)過(guò)第二次人工肝以后，氧飽和度回升到56，5天以后拔除氣管。3次人工肝治療后，病人的病情基本上都得到了穩(wěn)定，肺部炎癥也有改善。病人現(xiàn)在還在住院，他知道這是非常危險(xiǎn)的情況下把他拉回來(lái)。

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這是一個(gè)56歲的女性，也是一個(gè)非常重的危重型病人。早期沒(méi)有做人工肝，我們判定她已經(jīng)進(jìn)入了中晚期，已經(jīng)超過(guò)了15天。第16天實(shí)施人工肝治療，包括呼吸困難等病情還是有改善。但是由于人工肝介入的時(shí)間晚了一點(diǎn)，所以出現(xiàn)鮑曼不動(dòng)桿菌急性敗血癥感染，突然呼吸困難、昏迷、瞳孔散大，對(duì)光反應(yīng)已經(jīng)測(cè)不出來(lái)。

這么重的情況下，我們立即給她進(jìn)行幾次人工肝治療，又給她維持腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)，以及干細(xì)胞治療。這個(gè)病人經(jīng)過(guò)三次人工肝的治療，10天以后神志慢慢清醒，逐漸停用呼吸機(jī)。病人現(xiàn)在還在住院。這次我們回來(lái)的時(shí)候還在手機(jī)里跟我們掉眼淚，很感動(dòng)，她有了第二次生命。

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前面都是一些案例，人工肝血液凈化在細(xì)胞因子風(fēng)暴早期的時(shí)候應(yīng)用是非常有效的。主要適應(yīng)癥在于細(xì)胞因子濃度大于正常上限5倍，或者每天上升1倍以上，胸部X線(xiàn)每天進(jìn)展10％以上的病人，我們認(rèn)為就應(yīng)該用血液凈化人工肝的治療。它可以將病人向危重癥發(fā)展的幾率降低16％。

現(xiàn)在我們出臺(tái)了一個(gè)國(guó)家的專(zhuān)家共識(shí)，也寫(xiě)入了國(guó)家的診療方案。

總體來(lái)講，我們覺(jué)得細(xì)胞因子風(fēng)暴是新冠肺炎重癥化的一個(gè)關(guān)鍵因素。單克隆抗體、C5a抗體等方法在開(kāi)展臨床研究，以及干細(xì)胞等臨床研究，也是快速有效的方法。

人工肝血液凈化可以清除炎癥介質(zhì)，阻斷細(xì)胞因子風(fēng)暴，阻遏重癥患者向危重癥進(jìn)展，顯著地提高重癥、危重癥救治的成功率。