隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來(lái)，單克隆抗體藥物因其高度的特異性和有效性成為生物類(lèi)藥物治療的熱點(diǎn)。隨著單抗類(lèi)藥物的種類(lèi)增多及廣泛的應(yīng)用，與其相關(guān)的免疫原性問(wèn)題也逐漸浮出水面。對(duì)病人來(lái)說(shuō)，免疫原性影響了藥物的安全性和有效性、甚至?xí)�因�(yàn)锳DA和內(nèi)源蛋白交叉給病人帶來(lái)致命的新疾��；對(duì)企業(yè)來(lái)說(shuō)，研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大大增加、如果到了臨床開(kāi)發(fā)后期才發(fā)現(xiàn)ADA問(wèn)題，會(huì)損失慘重；對(duì)藥監(jiān)部門(mén)來(lái)說(shuō)，免疫原性也成為頭等大事，所有生物藥上市前必須有免疫原性評(píng)價(jià)來(lái)確保藥物的安全性和有效性。

抗藥抗體 (Anti-drug antibody, ADA)是抗體藥物免疫原性評(píng)價(jià)的主要方式。ADA的形成可以分為與患者相關(guān)的因素和與藥物相關(guān)的因素。

患者相關(guān)因素包括：

1．遺傳因素：病人ADA出現(xiàn)和病人當(dāng)時(shí)的免疫狀態(tài)，主要組織相容性和人類(lèi)白細(xì)胞抗原等位基因的差異相關(guān)。ADA的形成主要機(jī)制是T細(xì)胞依賴(lài)的，有研究顯示病人帶有HLA-DRb-11, HLA-DQ-03, HLA-DQ-05等位基因，更易產(chǎn)生ADA；另外，不同人種，遺傳背景的差異，導(dǎo)致其對(duì)同一種藥物的ADA產(chǎn)生也可能是不同的。

2．患者疾病狀態(tài)：

例如有無(wú)過(guò)往的微生物和病毒感染史；ADA形成率也受個(gè)體免疫反應(yīng)性的影響。兒童與成人差異：?jiǎn)慰寺】贵w的免疫原性可能與年齡有關(guān)，即兒童的蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)率與成人不同，這可能導(dǎo)致觀察到的免疫原性不同，例如用于治療幼年關(guān)節(jié)炎的抗體與同等劑量的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的抗體相比。疾病相關(guān)因素也強(qiáng)烈影響免疫原性。先前接觸過(guò)類(lèi)似或相關(guān)的單克隆抗體也會(huì)影響免疫原性。

3. 給藥方案：重復(fù)給藥或間歇給藥比一次性使用的單克隆抗體誘導(dǎo)免疫原性的可能性更高；如聯(lián)合使用免疫抑制劑，ADA會(huì)降低； 

與藥物相關(guān)的因素包括：

1.    抗體源性：盡管為了降低免疫原性，先后開(kāi)發(fā)了嵌合抗體，人源化抗體和全人源單抗，但是人源化改造，并沒(méi)有完全消除ADA，即使人源化抗體的CDR區(qū)，依然有強(qiáng)的免疫原性，產(chǎn)生抗獨(dú)特型抗體。

2.    配方、容器系統(tǒng)、儲(chǔ)存條件會(huì)影響產(chǎn)品的免疫原性。這些因素可能通過(guò)成分與治療蛋白質(zhì)和容器封閉系統(tǒng)的相互作用影響免疫原性，例如蛋白質(zhì)構(gòu)象的改變、作為免疫佐劑的雜質(zhì)的提取、引起諸如聚集、微�；蛎擋０返雀淖�。

3.    改變的糖基化模式可降低或增強(qiáng)分子的免疫原性，例如通過(guò)屏蔽蛋白質(zhì)主干或通過(guò)Toll樣受體觸發(fā)先天免疫應(yīng)答。

4.    非典型的糖基化模式，例如可能發(fā)生在全新的表達(dá)系統(tǒng)中，與通常使用的表達(dá)系統(tǒng)相比，可能引起免疫原性的改變。

5.    其他有助于免疫原性的因素包括產(chǎn)生方法、途徑、劑量和給藥頻率產(chǎn)生的雜質(zhì)。

抗抗體可能導(dǎo)致的臨床后果包括療效喪失或降低、局部反應(yīng)、血清病/免疫復(fù)合物介導(dǎo)的疾病和主要過(guò)敏反應(yīng)（如蕁麻疹、支氣管痙攣、支氣管收縮）。值得注意的是，并非所有誘導(dǎo)抗體都存在于血清中，即它們也可能存在于各種器官中。因此，在臨床治療期間同時(shí)和反復(fù)測(cè)量抗體水平、PK、PD標(biāo)記物、療效和安全性是非常重要的。

通常IgG是最常見(jiàn)的ADA誘導(dǎo)類(lèi)型，在某些情況下，也可以誘導(dǎo)低親和力的IgM抗體。如果單抗含有非人類(lèi)碳水化合物結(jié)構(gòu)，則需要考慮對(duì)患者進(jìn)行IgE檢測(cè)。另一個(gè)應(yīng)考慮進(jìn)行IgE測(cè)試的例子是，在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的早期臨床階段，首次給藥時(shí)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率高。

下表列出了FDA已獲批抗體藥物的免疫原性統(tǒng)計(jì)。

參考文獻(xiàn)：

1.The Molecular Mechanisms That Underlie the Immune Biology of Anti-drug Antibody Formation Following Treatment With Monoclonal Antibodies，F(xiàn)ront. Immunol. 11:1951.

2. Guideline on immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use.

3. FDA官網(wǎng)

       原文標(biāo)題 : 抗體藥物的免疫原性因素