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引言

抗體偶聯(lián)藥物(ADC)是由靶向特異性抗原的單克隆抗體與小分子細(xì)胞毒性藥物通過連接子鏈接而成,兼具傳統(tǒng)小分子化療的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性。ADCs于20世紀(jì)90年代中期首次進(jìn)入臨床試驗(yàn)以來，經(jīng)過近30年的發(fā)展，已經(jīng)成為一個(gè)非常成功的腫瘤學(xué)平臺。

然而，要充分發(fā)揮ADC平臺的潛力，就必須進(jìn)行創(chuàng)新的分子設(shè)計(jì)，以及腫瘤特異性靶抗原和有效生物標(biāo)志物的鑒定，以應(yīng)對耐藥性、腫瘤異質(zhì)性和治療相關(guān)不良反應(yīng)等幾個(gè)臨床挑戰(zhàn)。目前，多種新興的ADC形式已經(jīng)進(jìn)入臨床前和臨床開發(fā)的早期階段，包括雙特異性ADC、條件激活A(yù)DC、免疫刺激ADC、蛋白質(zhì)降解ADC和雙載荷ADC，每種ADC都提供了應(yīng)對這些各種挑戰(zhàn)的獨(dú)特能力，為癌癥患者提供更多更好的治療選擇。

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一、雙特異性ADC

腫瘤異質(zhì)性和耐藥性通常限制針對單一靶點(diǎn)治療的抗腫瘤活性。為了應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，雙特異性抗體是一種能夠同時(shí)結(jié)合兩種不同靶分子和/或細(xì)胞的方法。利用該技術(shù)的雙特異性ADC作為增強(qiáng)抗腫瘤療效的潛在途徑成為最近的熱點(diǎn)。迄今為止探索的設(shè)計(jì)可分為兩種類型：針對同一抗原不同表位的雙特異性ADC，以及靶向兩種不同抗原的雙特異性ADC。

MEDI4276是一種將曲妥珠單抗的scFv與另一種抗HER2 IgG1抗體39S的N末端融合的四價(jià)HER2靶向ADC。MEDI4276在治療難治性HER2+癌癥的小鼠異種移植物模型中顯示出顯著的活性，但在臨床測試時(shí)并未表現(xiàn)出良好的療效-安全性平衡。在乳腺癌的患者中，總體有效率（ORR）較低（9.4%），最大耐受劑量（MTD）確定為0.75 mg/kg每3周一次。

ZW49是另一種靶向HER2雙靶點(diǎn)的ADC，其不對稱結(jié)構(gòu)能夠?qū)崿F(xiàn)二價(jià)HER2結(jié)合。在測試ZW49的I期劑量發(fā)現(xiàn)研究中，建議的II期劑量（RP2D）為2.5 mg/kg，每3周一次。在該給藥方案下接受ZW49治療的29名可評價(jià)療效的患者中，多種HER2+晚期癌癥類型的確認(rèn)ORR為28%，疾病控制率為72%。只有9%的患者出現(xiàn)≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAE），另有三名患者出現(xiàn)臨床嚴(yán)重事件。這些結(jié)果表明，ZW49在經(jīng)過大量預(yù)處理的患者中具有可控的安全性和良好的抗腫瘤活性。MEDIO276和ZW49都被設(shè)計(jì)用于識別HER2并促進(jìn)受體聚集、內(nèi)化和溶酶體運(yùn)輸。

AZD9592是阿斯利康開發(fā)的EGFR/c-Met ADC，通過可連接linker偶聯(lián)新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1載荷，主要解決奧希替尼耐藥。相較于EGFR，AZD9592 對 c-MET 具有更高的親和力，目的是減少由EGFR驅(qū)動的正常組織毒性。在PDX及耐藥模型中，單藥或聯(lián)用奧希替尼均展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。

M1231是Sutro和默克子公司EMD Serono合作開發(fā)的MUC1/EGFR雙抗ADC，采用非天然氨基酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，通過可裂解VC連接子偶聯(lián)hemiasterlin衍生物（微管抑制劑），DAR為4。臨床前研究顯示，在ESCC和NSCLC患者衍生的異種移植模型中具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性。

BL-B01D1是中國首個(gè)進(jìn)入I期臨床的雙抗ADC，靶向EGFR和HER3，接頭采用其自有的Ac接頭，相較于Mc接頭具有更好的穩(wěn)定性，親水性更好，不易聚集；毒素為自有的喜樹堿類似物ED04。其I期臨床用藥安全性較好，未出現(xiàn)藥物相關(guān)的患者死亡情況。在安全性較好的10例可評估的NSCLC末線患者中，ORR為60%，DCR為90%。

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二、條件激活A(yù)DC

靶向受體的傳統(tǒng)ADC不僅在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)，而且在某些非惡性組織上表達(dá)，通常與不可避免的靶向非腫瘤毒性有關(guān)，導(dǎo)致劑量減少或治療中斷。為了解決這個(gè)問題，已經(jīng)開發(fā)了以條件活性抗體為特征的新型ADC設(shè)計(jì)。

這一設(shè)計(jì)概念的靈感來自小分子的前藥設(shè)計(jì)，通過該設(shè)計(jì)賦予藥物的藥理學(xué)非活性形式，然后在循環(huán)或某些器官中代謝為其活性形式，從而提高體內(nèi)穩(wěn)定性和/或特異性。通過一種對多種蛋白酶敏感的可切割肽序列（LSGRSDNH），人們開發(fā)了幾種條件激活的ADC，目前正在臨床前和臨床開發(fā)中，包括praluzatamab ravtansine（NCT03149549和NCT04596150）和CX-2029（NCT03543813）。

此外，人們還開發(fā)了具有pH響應(yīng)性抗原結(jié)合位點(diǎn)的ADC。TME的酸性通常略高于大多數(shù)非惡性組織，由于抗原結(jié)合位點(diǎn)的可逆構(gòu)象變化，這種pH差異可用于實(shí)現(xiàn)ADC的條件激活。迄今為止，已經(jīng)開發(fā)了包括靶向EGFR、HER2、AXL和ROR2的各種pH依賴性ADC。在多種臨床前小鼠異種移植物模型中顯示出良好的抗腫瘤活性。

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三、免疫激動ISAC

過去十年癌癥免疫療法的變革性進(jìn)展，激發(fā)了人們對該領(lǐng)域的新興趣。在由腫瘤細(xì)胞釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMP）觸發(fā)的先天免疫激活的背景下，與模式-認(rèn)知受體（PRRs）相互作用的免疫佐劑分子已成為癌癥藥物開發(fā)的焦點(diǎn)。在將PRR激動劑特異性遞送至腫瘤的各種嘗試中，與特異性PRR激動藥的偶聯(lián)抗體已成為一種有前途的先天免疫局部激活方法。臨床前研究已經(jīng)證明，與攜帶細(xì)胞毒性有效載荷的傳統(tǒng)ADC相比，ISAC具有獨(dú)特的潛在優(yōu)勢：首先，ISAC介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)可以靶向多種腫瘤相關(guān)的DAMP；其次，ISAC介導(dǎo)的免疫刺激最終不僅激活抗原呈遞細(xì)胞（APC），而且可能激活其他腫瘤浸潤免疫細(xì)胞，如T細(xì)胞；第三，ISACs在整個(gè)細(xì)胞免疫反應(yīng)中引發(fā)免疫記憶效應(yīng)，提供持久的抗腫瘤作用并降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

在迄今為止表征的所有TLR中，TLR7、TLR8和TLR9是迄今為止開發(fā)的大多數(shù)ISAC的主要靶標(biāo)。抗HER2 TLR8 ISAC SBT6050即pertuzumab zuvotolimod，其由通過可裂解的連接子與pertuzumab偶聯(lián)的TLR8激動劑組成。在I期研究（NCT04460456）中，其作為單一療法與抗PD-1抗體pembrolizumab或cemiplimab組合進(jìn)行測試；在I/II期研究（NCT05091528）中與其他HER2靶向療法組合進(jìn)行測試。但由于細(xì)胞因子相關(guān)的不良事件以及缺乏足夠的單藥活性，最終導(dǎo)致這些研究終止。免疫激動型ISAC的藥效和安全性仍有待臨床的進(jìn)一步檢驗(yàn)。

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四、基于PROTAC的DAC

DAC攜帶蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）而不是傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性有效載荷，是一類新的靶向療法。DAC形式有可能進(jìn)一步提高這種新模式的臨床實(shí)用性，通過利用基于抗體的藥物遞送的能力提供高水平的腫瘤特異性和持久活性。

DAC的單克隆抗體部分識別腫瘤相關(guān)抗原，觸發(fā)DAC-抗原復(fù)合物的內(nèi)化。連接子在蛋白水解、酸性和/或還原條件下降解，從而將結(jié)合的PROTAC分子釋放到細(xì)胞質(zhì)中。通過E3連接酶的參與導(dǎo)致感興趣的蛋白質(zhì)（POI）泛素化，從而導(dǎo)致POI的降解。一些DAC正處于早期臨床開發(fā)階段，如靶向含溴結(jié)構(gòu)域蛋白4（BRD4）的DAC正在為CLL1+急性髓細(xì)胞白血�。ˋML）患者中進(jìn)行測試；以及靶向G1至S相變1蛋白（GSPT1）的ORM-5029，該DAC目前正在HER2+乳腺癌癥患者中測試（NCT05511844）。

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五、雙載荷ADC

大多數(shù)實(shí)體瘤由異質(zhì)性癌細(xì)胞亞群組成，具有不同的基因表達(dá)譜和對藥物的敏感性水平，具有不同作用機(jī)制。因此，臨床實(shí)踐中通常采用涉及具有不同作用模式的多種藥物的聯(lián)合方案。雙有效載荷ADC有可能作為單一藥物引發(fā)相加或協(xié)同效應(yīng)，并在維持簡單給藥范圍的同時(shí)克服治療難治性腫瘤患者的耐藥性。

2017年報(bào)道了一種使用含有兩個(gè)正交掩蔽的半胱氨酸殘基的支鏈化學(xué)連接子生產(chǎn)雙載荷ADC的方法。通過順序偶聯(lián)有效載荷能夠以16的DAR將MMAE和MMAF均勻偶聯(lián)到抗CD30抗體上。這種雙載荷ADC在表達(dá)CD30+MDR-的間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）的小鼠異種移植物模型中顯示出強(qiáng)大的活性。除了具有MMAE和MMAF有效載荷的ADC之外，隨著結(jié)合兩種不同有效載荷類別的ADC的開發(fā)，雙載荷ADC的臨床潛力得到了進(jìn)一步探索。如asterlin加上與抗FolRα抗體偶聯(lián)的TLR激動劑的組合，其在小鼠模型中顯示出協(xié)同抗腫瘤活性和免疫記憶。目前，雙載荷ADC潛力的研究仍處于探索的早期階段。-07-結(jié)語ADC的治療潛力巨大，但要實(shí)現(xiàn)這一潛力，需要克服幾個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)，如耐藥性、腫瘤內(nèi)和瘤瘤間異質(zhì)性以及TRAE的風(fēng)險(xiǎn)。新興的ADC模式，包括雙特異性和雙載荷ADC，顯示出解決耐藥性和腫瘤異質(zhì)性的潛力，而條件激活A(yù)DC可能增加腫瘤特異性并降低不良事件的發(fā)生率。將ADC平臺與其他干預(yù)策略相結(jié)合，如免疫調(diào)節(jié)和降解傳統(tǒng)上不可治愈的靶點(diǎn)，為實(shí)施多模式癌癥治療以及化療、放療、免疫療法和其他靶向治療提供了機(jī)會。

參考資料：

1.Targeting neutrophils for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2025 May 15

       原文標(biāo)題 : ADC的創(chuàng)新分子設(shè)計(jì)